ヘテロスコドラトキシン-1

ヘテロスコドラトキシン-1
ヘテロスコドラトキシン-1の三次元構造の模式図。
識別子
生物	ヘテロスコドラ・マキュラータ
シンボル	該当なし
ユニプロット	P60992
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ヘテロスコドラトキシン-1（κ-セラフォトキシン-Hm1a、κ-TRTX-Hm1a、δ-セラフォトキシン-Hm1a、δ-TRTX-Hm1a、Hm1a、HmTx1とも呼ばれる）は、Heteroscodra maculata（トーゴスターバーストタランチュラ）^[1]の毒腺によって産生される神経毒であり、電位依存性カリウムチャネルの活性化閾値とNav1.1ナトリウムチャネルの不活性化をより正の電位にシフトさせます。^{[2] [3]}

ヘテロスコドラトキシン-1は、Heteroscodra maculata（トーゴスターバーストタランチュラまたはトーゴスターバーストバブーンスパイダー）の毒腺から得られます。 ^[2]

ヘテロスコドラトキシン-1は、カルボキシル化されたC末端を持つ35アミノ酸からなる基本タンパク質（等電点7.7）である。その配列は、スコドラトキシン、ハナトキシン、SGTx1などの他のタランチュラ毒素と強い類似性を示す。構造的には、このタンパク質は、3つの交差ジスルフィド架橋（Cys1-Cys4/Cys2-Cys5/Cys3-Cys6）からなるノッチン骨格に基づいて、阻害性クモペプチドのフウェントキシン-1ファミリーに属する。 [ ^2] Hm1aのアミノ酸配列は次の通り：ECRYLFGGCSSTSDCCKHLSCRSDWKYCAWDGTFS。その分子量は3,995.61 Daである。^[3]

ヘテロスコドラトキシン-1は、遅延整流型（K _V 2.1およびK _V 2.2）およびA型急速不活性化型（K _V 4.1、K _V 4.2、およびK _V 4.3）電位依存性カリウムチャネルの両方のサブタイプを阻害します。100～300 nMの濃度で、トランスフェクトされたCOS細胞では、0 mVの電位でK _V 2.1の23%、K _V 2.2の19%、K _{V 4.1の50%、K V} 4.2の39% 、およびK _V 4.3の43%の伝導をブロックします。他のA型急速不活性化カリウムチャネル（K _V 1.4およびK _V 3.4）または遅延整流カリウムチャネル（K _V 1.1、K _V 1.2、K _V 1.3、K _V 1.5、K _V 1.6、K _V 1.2/K _V 1.5、またはK _V LQT1）、またはナトリウムチャネルとカルシウムチャネルに対する有意な影響は観察されていない。^[2]

生理学的には、カリウムチャネルに対する作用よりもおそらくより重要なのは、電位依存性ナトリウムチャネル Na _v 1.1 ( EC50 = 38 ± 6 nM) に対する作用です。より具体的には、Hm1a は Na _v 1.1のドメイン IV S3-S4 ループと S1-S2 ループを標的としていると考えられています。これらの領域を含むキメラチャネルにこの毒素を適用すると、完全な毒素感受性が得られたためです (これらの領域のいずれか 1 つだけを含む他のキメラチャネルと比較して)。したがって、これは S1-S2 ドメインと S3-S4 ドメインの両方が毒素感受性と選択性を決定することを示しています。^[3]

Hm1a は、Na _v 1.1 チャネルの高速不活性化と低速不活性化を阻害することで、チャネルの活性を高めます。Hm1a は、電圧センサードメイン IV の移動を防止します。Hm1a と Hm1b は、センサードメインが細胞の内部に移動するのを防ぎ、Na v 1.1 チャネルの高速不活性化を阻害します_。Hm1aはまた、イオンチャネルの電流減少を防ぐことで Na v 1.1 チャネルの低速不活性化を阻害します_が、その根本的なメカニズムはまだ解明されていません。^[4]

ヘテロスコドラトキシン-1は、活性化閾値をより正の値にシフトさせることで、特定のカリウムチャネルのゲーティングを変更すると考えられています。その結果、チャネルを開くにはより大きな脱分極が必要になります。この変更の背後にあるメカニズムは、哺乳類のニューロンで高度に発現し、ヘテロスコドラトキシン-1と強く相互作用するK _{V 2.1カリウムチャネルの分子ドッキングシミュレーションを使用してほぼ解明されています。このモデルでは、K V} 2.1 S3セグメントのC末端残基（S3 _C）がHmtx-1の結合部位として機能し、疎水性結合と親水性結合の両方を形成します。毒素とカリウムチャネルの相互作用により、S3 _Cのらせん運動が誘発され、チャネルゲーティングを担うS4セグメントの空間的自由度が制限されます。^[5]

ヘテロスコドラトキシン-1のヒトに対する毒性作用に関する情報は入手できない。しかし、マウスでは、500 pmolのHmTx1を脳室内に注入すると、1時間以内にけいれん、痙攣、震え、そして死亡を引き起こすことがわかっている。100 pmolでは、それほど重篤な反応は起こらないが、それでも2時間後には死亡する。^[2]

• Uniprotウェブサイトの Heteroscodratoxin-1
• 毒素、毒素ターゲットデータベースウェブサイトからのヘテロスコドラトキシン-1の毒素カード