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| 名前 | |
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| 推奨されるIUPAC名
4-アミノ-5-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-2(1 H )-オン | |
| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| ケムスパイダー |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ５Ｈ７Ｎ３Ｏ２ | |
| モル質量 | 141.13グラム/モル |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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5-ヒドロキシメチルシトシン（5hmC）は、シトシンから派生したDNA ピリミジン 窒素塩基です。シトシンのヒドロキシメチル基は遺伝子のオン/オフを切り替えることができるため、エピジェネティクスにおいて潜在的に重要です。 1952年にバクテリオファージで初めて確認されました。 [1] [2]しかし、2009年にヒトとマウスの脳に豊富に存在することがわかり、[3]胚性幹細胞にも豊富に存在しています。[4]哺乳類では、 TET酵素によって媒介される反応である5-メチルシトシンの酸化によって生成されます。
ローカリゼーション
哺乳類の細胞には5-ヒドロキシメチルシトシンが含まれているようですが、その含有量は細胞の種類によって大きく異なります。最も含有量が多いのは中枢神経系の神経細胞です。[5] [6] [7]マウスの海馬と小脳で見られるように、ヒドロキシメチルシトシンの量は加齢とともに増加します。[5] [8]
関数
この窒素塩基の正確な機能はまだ完全には解明されていないが、遺伝子発現を制御したり、DNAの脱メチル化を促進したりするのではないかと考えられている。この仮説は、5-ヒドロキシメチルシトシン（5hmC）を含む人工DNAが、哺乳類細胞に導入されると、未修飾のシトシンに変換されるという事実によって裏付けられている。[9]さらに、5hmCは始原生殖細胞に非常に豊富に存在し、そこでは明らかに全体的なDNA脱メチル化に役割を果たしている。[10]さらに、5-ヒドロキシメチルシトシンの酸化生成物であり、酸化的脱メチル化経路の中間体である可能性のある5-ホルミルシトシンが、胚性幹細胞のDNAで検出されたが、[11]マウス組織ではこれらの推定上の脱メチル化中間体の有意な量は検出されなかった。[7] 5-ヒドロキシメチルシトシンは中枢神経系で非常に高濃度で検出されるため、特に中枢神経系で重要である可能性がある。[7] 5-ヒドロキシメチルシトシンレベルの低下は、胚性幹細胞の自己複製障害と関連していることがわかっています。[12] 5-ヒドロキシメチルシトシンは、細胞分化中に頻繁に再配置される不安定なヌクレオソームとも関連しています。[13]
有糸分裂後のニューロンにおける5-ヒドロキシメチルシトシン（5hmC）の蓄積は、転写と遺伝子発現を促進する「機能的脱メチル化」に関連している。[14]ニューロンに適用される 「脱メチル化」という用語は、通常、DNA中の5-メチルシトシン（5mC）がシトシンに置き換わることを指し、これはTET酵素およびDNA塩基除去修復経路の酵素が関与する一連の反応を通じて起こり得る（学習と記憶におけるエピジェネティクスを参照）。DNA中の5mCの「脱メチル化」は、ほとんどの場合、ニューロン活動を伴う遺伝子発現の促進をもたらす。「機能的脱メチル化」とは、5mCが5hmCに置き換わることを指し、通常はTETを介した単一ステップの反応であり、これもまた遺伝子発現を促進し、「脱メチル化」と同様の効果をもたらす。
細菌とファージ
ファージは、細菌のほとんどの制限酵素による認識を避けるために、おそらく5hmCを使用するように進化した。T4ファージは複製中に5hmCのみを使用し、ヒドロキシル基にグリコシル化を追加して部分をさらに複雑にする。[15]一部の細菌は、5hmCを含む部位に特異的な制限酵素を進化させた。1つの顕著な例は、1994年に最初に特定されたPvuRts1Iである。[16]
T4 の 5hmC はゲノムタンパク質 42、デオキシシチジル酸 5-ヒドロキシメチルトランスフェラーゼ ( P08773 ; EC 2.1.2.8 ) によって生成されます。グリコシル化反応はEC 2.4.1.26、EC 2.4.1.27、EC 2.4.1.28として知られています。
歴史
5-ヒドロキシメチルシトシンは、 2種類の異なるニューロンにおける5-メチルシトシンのレベルを調べていたハインツ研究室の助手、スキルマンタス・クリアウシオニスによって発見されました。彼は代わりに大量の未知の物質を発見し、いくつかのテストを行った後、それが5-ヒドロキシメチルシトシンであると特定しました。[17]
L.アラヴィンドの研究室はバイオインフォマティクスツールを用いて、Tetファミリー酵素が5-メチルシトシンを5-ヒドロキシメチルシトシンに酸化する可能性が高いと予測した。[18]これは、アンジャナ・ラオとデビッド・R・リューの研究室の科学者によって試験管内および生きたヒト細胞とマウス細胞で実証された。
5-ヒドロキシメチルシトシンは、1972年にR.ユラによって哺乳類で初めて観察されましたが[19] 、この最初の発見は疑わしいものです。ユラは、ラットの脳と肝臓に5-hmCが非常に高いレベルで存在し、5-メチルシトシンを完全に置き換えていることを発見しました。これは、ハインツとラオの論文を含む、それ以前とそれ以降に行われた哺乳類のDNA構成に関するすべての研究と矛盾しており、別のグループはユラの結果を再現できませんでした。[20]
5-ヒドロキシメチルシトシンの発見により、亜硫酸水素塩シーケンシング技術を用いたDNAメチル化研究に関していくつかの懸念が提起されている。[21] 5-ヒドロキシメチルシトシンは、亜硫酸水素塩変換実験において、その前駆体である5-メチルシトシンのように挙動することが示された。[22]したがって、亜硫酸水素塩シーケンシングデータは、検出された修飾塩基が5-メチルシトシンであるか、5-ヒドロキシメチルシトシンであるかを確認するために再検討する必要があるかもしれない。2012年に、 Chuan Heの研究室は、Tetファミリー酵素の酸化特性を使用して、通常の亜硫酸水素塩変換実験で5-ヒドロキシメチルシトシンが5-メチルシトシンとして検出される問題を解決する方法を発見した。この方法はTAB-seqと呼ばれている。[23] [24]
2020年6月、オックスフォードナノポアは、研究用ベースコーラーrerioにヒドロキシメチルシトシン検出モデルを追加し、R9+ナノポアの実行から古い信号レベルのデータを再度呼び出して5hmCを識別できるようになりました。[25]
参考文献
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