遺伝子共発現ネットワーク

遺伝子共発現ネットワーク（GCN）は無向グラフであり、各ノードは遺伝子に対応し、ノード間に有意な共発現関係がある場合には、ノードのペアがエッジで接続されます。 ^{[ 1 ]}複数のサンプルまたは実験条件における多数の遺伝子の遺伝子発現プロファイルがあれば、2つの共発現遺伝子の転写レベルがサンプル間で一緒に上昇および下降するため、サンプル間で類似した発現パターンを示す遺伝子のペアを探すことで、遺伝子共発現ネットワークを構築できます。遺伝子共発現ネットワークは、共発現遺伝子が同じ転写制御プログラムによって制御されているか、機能的に関連しているか、または同じ経路またはタンパク質複合体のメンバーであるため、生物学的に興味深いものです。^{[ 2 ]}

遺伝子共発現ネットワークでは、共発現関係の方向と種類は決定されません。一方、遺伝子制御ネットワーク（GRN）では、方向性のあるエッジが2つの遺伝子を接続し、反応、変換、相互作用、活性化、または阻害などの生化学的プロセスを表します。^{[ 3 ]} GRNと比較すると、GCNは遺伝子間の因果関係を推論しようとはせず、GCNのエッジは遺伝子間の相関関係または依存関係のみを表します。^{[ 4 ]}遺伝子共発現ネットワークのモジュールまたは高度に接続されたサブグラフは、類似の機能を持つ、または共通の生物学的プロセスに関与し、それらの間で多くの相互作用を引き起こす遺伝子のクラスターに対応します。^{[ 3 ]}

遺伝子共発現ネットワークは通常、マイクロアレイやRNA-Seqなどのハイスループット遺伝子発現プロファイリング技術によって生成されたデータセットを使用して構築されます。共発現ネットワークは、特定の細胞タイプの細胞群における遺伝子間の関係をより詳細に特徴付けるために、シングルセルRNA-Seqデータを解析するために使用されます。^{[ 5 ]}

遺伝子共発現ネットワークの概念は、1999 年に Butte と Kohane によって関連性ネットワークとして初めて導入されました。^{[ 6 ]}彼らは、多数の患者の医療検査（例えばヘモグロビン値）の測定データを収集し、各検査ペアの結果間のピアソン相関を計算し、あるレベルよりも高い相関を示した検査ペアをネットワークに接続しました（例えば、インスリン値と血糖値）。Butte と Kohane は後に、共発現尺度として相互情報量を使用し、遺伝子発現データを使用して最初の遺伝子共発現ネットワークを構築しました。^{[ 7 ]}

遺伝子共発現ネットワークを構築するための手法は数多く開発されてきた。原則として、これらの手法はすべて、共発現尺度の計算と有意性閾値の選択という2段階のアプローチに従う。最初の段階では、共発現尺度を選択し、この尺度を用いて各遺伝子ペアの類似度スコアを計算する。次に、閾値を決定し、選択された閾値よりも高い類似度スコアを持つ遺伝子ペアは有意な共発現関係を持つとみなされ、ネットワーク内でエッジによって接続される。

遺伝子共発現ネットワークを構築するための入力データは、多くの場合、行列として表されます。n 個のサンプル (条件) に対する m 個の遺伝子の遺伝子発現値がある場合、入力データは、発現行列と呼ばれるm×n行列になります。たとえば、マイクロアレイ実験では、複数のサンプルについて数千個の遺伝子の発現値が測定されます。最初のステップでは、発現行列の各行のペア間で類似度スコア (共発現尺度) が計算されます。結果として得られる行列は、類似度行列と呼ばれるm×m行列です。この行列の各要素は、2 つの遺伝子の発現レベルがどの程度類似して一緒に変化するかを示します。2 番目のステップでは、類似度行列の要素のうち、ある閾値を超えるもの (つまり、有意な共発現を示すもの) は 1 に置き換えられ、残りの要素は 0 に置き換えられます。結果として得られる行列は、隣接行列と呼ばれ、構築された遺伝子共発現ネットワークのグラフを表します。この行列では、各要素は、2 つの遺伝子がネットワークで接続されているかどうか (1 の要素) または接続されていないかどうか (0 の要素) を示します。

共発現ネットワークは、遺伝子ペア間の直接的、場合によっては間接的な相関関係を推定しようとします。しかし、個々の遺伝子は複数の調節因子によって制御される可能性があります。^{[ 19 ]}第二に、前のセクションで説明したように、各共発現計算尺度は、特定の固有の特徴を捉えるように設計されており、すべてのタイプの遺伝子間転写相互関係を描写するのに必ずしも最適ではありません。たとえば、ピアソン相関は線形関係、スピアマン相関は遺伝子の順位付けなどです。第三に、そして最後に、全ゲノムの遺伝子間共発現ネットワークを計算すると、かなりの量のノイズを含む非常に大きな行列が生成され、コホート間の差異を調査することが非常に困難になります。これらの課題は、遺伝子発現データに高度な共発現手法を適用するときに考慮する必要があります。

• 単一細胞シーケンス- バルクRNA-Seqデータを使用して生成された遺伝子共発現ネットワークは、単一細胞シナリオでのシグナル/ノイズ比を高めるために使用され、遺伝子発現プロファイルを独立変数として使用して、単一細胞での特定の変異の存在をより良く予測します^{[ 20 ]。}
• Gene Network Reverse Engineering - Hundreds of methods to infer gene regulatory networks exists, and several dozens are currently based on co-expression analysis, based on simple correlation, mutual information or bayesian methods.^[21]
• Plant Biology - Co-expression analyses have been extensively used to search for novel genes involved in specific plant pathways. One example is cell wall synthesis: the characterization of missing links in this metabolic mechanism was made possible by finding new Cellulose Synthase genes (CESAs), whose expression profiles are correlating with previously known pathway members.^[22]

• Weighted correlation network analysis
• Gene regulatory networks
• Biological network inference
• Biological network