血糖値測定器

血糖測定器（「グルコメーター」とも呼ばれる） ^{[ 1 ]}は、血液中のグルコースのおおよその濃度を測定するための医療機器 です。また、グルコース紙を物質に浸し、グルコースチャートで測定することもあります。これは、糖尿病や 低血糖症の人が行う家庭での血糖値測定（HBGM）を含む、グルコース検査の重要な要素です。ランセットで指先を軽く刺して採取した少量の血液を使い捨てのテストストリップに置き、それを測定器が読み取り、血糖値を計算します。測定器は、その値をmg/dLまたはmmol/L単位で表示します。

1980年頃から、 1型糖尿病および2型糖尿病の管理における主要な目標は、1日に数回の血糖自己測定（HBGM）に基づき、可能な限り血糖値を正常値に近づけることである。その利点としては、高血糖による長期合併症の発生率と重症度の低下、および低血糖による短期的な、場合によっては生命を脅かす合併症の減少が挙げられる。

リーランド・クラークは、 1956年4月15日、実験生物学連合会の年次総会中に開催された米国人工臓器学会の会合で、後にクラーク電極と呼ばれることになる酸素電極に関する最初の論文を発表した。 ^{[ 2 ] [ 3 ]} 1962年、クラークとシンシナティ小児病院のアン・ライオンズは、最初のグルコース酵素電極を開発した。このバイオセンサーは、酸素電極上にグルコースオキシダーゼ（GOx）の薄層をベースとしていた。したがって、読み取り値は、基質グルコースとの酵素反応中にGOxによって消費された酸素の量であった。この論文は、生命科学において最も頻繁に引用される論文の1つとなった。この研究により、彼は特に糖尿病患者のグルコースセンシングに関して、「バイオセンサーの父」とみなされている。^{[ 2 ] [ 3 ]}

初期の血糖値測定器としては、アントン・H・クレメンスが開発したエイムズ反射式血糖値測定器が挙げられる。これは1970年代にアメリカの病院で使用されていた。針が動くことで、約1分後に血糖値を示す仕組みだった。

1970年代後半には、家庭での血糖値測定が1型糖尿病の血糖コントロールを改善することが実証され、最初の血糖測定器は1981年頃に家庭用として販売されました。1980年代に北米で最初に主流となった2つのモデルは、1981年11月に発売されたグルコメーター^{[ 4 ]} （商標 はAscensia Diabetes Care Holdings AG（パナソニックホールディングス株式会社の一部、現在はPHCホールディングス株式会社）が所有）と、ロシュのAccu-Chekメーターでした。その結果、これらのブランド名は多くの医療従事者にとってジェネリック製品と同義語になりました。英国では、医療従事者または患者が「BMを測る」と言う場合、「XさんのBMは5です」などと言うことがあります。BMは、現在ロシュの一部となっているベーリンガーマンハイムの略で、血糖測定器で使用する「BMテスト」と呼ばれるテストストリップを製造しています。^{[ 5 ] [ 6 ]}

北米では、病院は10年以上にわたり、入院糖尿病患者の治療に血糖測定器による血糖測定を採用することに抵抗してきた。検査室の管理者は、検査室での血糖測定の優れた精度が、即時利用可能という利点を上回り、入院糖尿病患者の管理に血糖測定器による血糖測定は受け入れられないと主張した。糖尿病患者とその内分泌専門医が最終的に受け入れを説得した。2021年7月に販売中止となるまで、YSI 2300 STAT PLUS グルコースおよび乳酸分析装置は、規制要件がないにもかかわらず、過去30年間、ほとんどの血糖測定器メーカーによって基準測定およびシステム校正の事実上の標準として広く受け入れられていた。 ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

2型糖尿病における家庭での血糖値測定は、1型糖尿病よりも普及が遅く、2型糖尿病患者の大部分は家庭での血糖値測定の指導を受けたことがない。^{[ 12 ]} これは主に、保健当局が検査ストリップやランセットの費用を負担することに消極的であることに起因している。

血糖測定器の精度は、臨床上の一般的な関心事です。血糖測定器は、国際標準化機構（ISO）が定める精度基準を満たさなければなりません。ISO 15197によると、血糖測定器は、100 mg/dLを超える濃度では検査室標準値の±15%以内、 100 mg/dL未満の濃度では ±15 mg/dL以内の結果を、少なくとも95%の時間で提供しなければなりません。^{[ 24 ]}しかし、さまざまな要因が検査の精度に影響を与える可能性があります。さまざまな測定器の精度に影響を与える要因には、測定器の校正、周囲温度、ストリップを拭き取る際の圧力（該当する場合）、血液サンプルの量と質、血液中の特定の物質（アスコルビン酸など）の高濃度、ヘマトクリット、測定器の汚れ、湿度、およびテストストリップの経年劣化などがあります。モデルによって、これらの要因に対する感受性や、エラーメッセージによる不正確な結果の防止または警告能力が異なります。クラーク誤差グリッドは、管理上の結果に関連する測定値の精度を分析および表示する一般的な方法でした。最近では、クラーク誤差グリッドの改良版であるコンセンサス誤差グリッドが使用されるようになりました。古い血糖測定器は、使用するテストストリップのロットで「コード化」する必要がある場合が多く、そうしないと、校正不足により血糖測定器の精度が損なわれる可能性があります。  

米国FDAは、非侵襲型血糖測定器であるCygnus社製のGlucoWatch G2 Biographerを承認しました。この装置は手首に装着するように設計されており、電場を用いて体液を採取して検査を行います。この装置は従来の血糖測定に取って代わるものではありません。GlucoWatchの欠点の一つは、測定部位の発汗に対応できないことでした。測定を再開するには、汗が乾くまで待つ必要がありました。このような欠点などから、この製品は現在販売されていません。

近赤外線（NIR）分野における分光測定法を用いた非侵襲的な血糖値測定法、特に体外測定装置による測定法の市場導入は成功していない。これは、これらの装置が血液中の血糖値ではなく、体組織中の組織糖を測定しているためである。血糖値を測定するには、例えば赤外線の測定ビームが組織を透過する必要がある。

現在、3種類のCGMS（持続血糖モニタリングシステム）が利用可能です。1つ目は、メドトロニック社のMinimed Paradigm RTSで、皮下プローブが小型トランスミッター（25セント硬貨ほどの大きさ）に接続されており、5分ごとに間質血糖値を小型ポケットベルサイズの受信機に送信します。もう1つのシステムはDexcomシステムで、米国ではG4とG5の2つの異なる世代が利用可能です（2016年第1四半期）。これは、小型トランスミッター付きの皮下プローブです。受信機は携帯電話ほどの大きさで、トランスミッターから最大20フィート離れた場所でも動作します。Dexcom G4は無線周波数で送信し、専用の受信機が必要です。^{[ 25 ]} G5バージョンはBluetooth Low Energyを使用してデータを送信し、互換性のある携帯電話に直接データを送信できます。現在、AppleのiPhoneとAndroidデバイスを受信機として使用できます。^{[ 26 ]} 2時間の校正期間を除いて、モニタリングは最大1週間、5分間隔で記録されます。ユーザーは高血糖アラームと低血糖アラームを設定できます。3番目に利用可能なCGMSは、アボット・ラボラトリーズのFreeStyle Navigatorです。

現在、血糖値測定器、インスリンポンプ、リストトップコントローラーを統合した治療システムの開発が進められており、血糖値測定器と携帯電話の統合も進められています。検査ストリップは独自規格で、製造元からのみ入手可能です（保険適用外）。これらの「グルゴフォン」は現在、 iPhone用ドングル、 LG UX5000、VX5200、LX350携帯電話用アドオンパック、 Motorola Razr携帯電話用アドオンパックの3種類で提供されています。米国では、これによりプロバイダーはAT&TとVerizonに限定されます。同様のシステムはフィンランドでより長期間テストされています。

近年の携帯電話データ通信技術の進歩により、携帯電話データ送信機能を直接統合した血糖値測定器の開発が可能になり、ユーザーは血糖値データを医療従事者に送信すると同時に、血糖値測定器の画面上で医療従事者から直接指導を受けることができるようになった。このようなデバイスの最初のものは、Telcare, Inc. 製で、2010 年の CTIA International Wireless Expo ^{[ 27 ]}で展示され、 E-Tech 賞を受賞した。このデバイスはその後、米国および国際的に臨床試験を受けた。

2014年初頭、Googleは血糖値を監視し、血糖値が一定の閾値を超えた場合にユーザーに警告するコンタクトレンズのプロトタイプをテストしていると報告した。 ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} Appleは、吸収分光法による血糖値の測定方法と、電子機器で呼気を分析する方法の特許を取得している。

多くの血糖値測定器は、グルコースオキシダーゼ（GOxとも呼ばれる）によって触媒されるグルコースのグルコノラクトンへの酸化を利用しており、次の反応に示すように過酸化水素を生成します。

$\displaystyle グルコース + O₂ \xrightarrow グルコースオキシダーゼ グルコン酸 + H₂O₂\xrightarrow グルコースオキシダーゼ \xrightarrow グルコースオキシダーゼ \xrightarrow グルコースオキシダーゼ \xrightarrow グルコースオキシダーゼ \xrightarrow グルコースオキシダーゼ \xrightarrow グルコースオキシダーゼ \xrightarrow グルコースオキシダーゼ \xrightarrow グル$^{[ 31 ]}

他の研究者たちは、別の酵素であるグルコース脱水素酵素（GDH）によって触媒される同様の反応を利用している。これはグルコース酸化酵素よりも感度が高いという利点があるが、他の物質との干渉反応を受けやすい。^{[ 32 ]}

第一世代の装置は、現在でも尿検査用のグルコース試験紙で使用されているのと同じ比色反応を利用していました。この検査キットには、グルコースオキシダーゼの他にベンジジン誘導体が含まれており、酸化反応で生成された過酸化水素によって青色のポリマーに酸化されます。この方法の欠点は、試験紙を一定の時間間隔で現像する必要があり（血液を洗い流す必要があった）、測定器を頻繁に校正する必要があったことです。

現在、ほとんどの血糖測定器は電気化学的方法を採用しています。試験紙には、一定量の血液を吸引する毛細管が含まれています。血液中のグルコースは、グルコースオキシダーゼ（またはデヒドロゲナーゼ）を含む酵素電極と反応します。酵素は、フェリシアン化物イオン、フェロセン誘導体、オスミウムビピリジル錯体などのメディエーター試薬の過剰量で再酸化されます。メディエーターは、電極での反応によって再酸化され、電流が発生します。メディエーターが長期間にわたって機能するためには、酸化状態と還元状態の両方で安定している必要があります。これは、酵素から活性部位への電子の輸送のために、メディエーターの酸化型を継続的に再生できるようにするためです。オスミウムベースのポリピリジルレドックス錯体およびポリマーは、酸化型と還元型の両方で安定しており、酸化還元電位を調整でき、共固定化が容易で、低電位で動作できるため、メディエーターとして魅力的な候補です。^{[ 33 ] [ 34 ]}

電極を通過する総電荷量は、酵素と反応した血液中のグルコース量に比例します。クーロメトリー法は、グルコース酸化反応によって生成された総電荷量を一定期間にわたって測定する手法です。アンペロメトリー法は一部の測定器で使用されており、グルコース反応によって特定の時点で発生する電流を測定します。これは、ボールを投げ、ある時点での速度を使って投げた強さを推定するのと似ています。クーロメトリー法では測定時間を可変にできますが、アンペロメトリー法を使用する測定器の測定時間は常に固定されています。どちらの方法も、最初の血液サンプル中のグルコース濃度を推定することができます。

同じ原理は、糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）の検出用に市販されている検査ストリップにも使用されています。これらの検査ストリップは、グルコース酸化酵素の代わりにβ-ヒドロキシ酪酸脱水素酵素を使用しており、長期にわたる高血糖によって引き起こされる可能性のある合併症の一部を検出して治療に役立てるために使用されています。^{[ 35 ]}

同じ手法を用いながらもアルコール脱水素酵素を利用した血中アルコール濃度センサーは、試みられ特許も取得されているが、商業的に成功裏に開発されるまでには至っていない。

血糖値を即座に測定することの見かけ上の価値は、高血糖よりも低血糖（低血糖症）の方が高いように思えるかもしれないが、血糖測定器はそれほど有用ではない。主な問題は、精度と偽陽性および偽陰性結果の比率である。±15%の不正確さは、低血糖よりも高血糖レベルの方が問題ではない。200 mg/dLの血糖値と260 mg/dL（つまり、「真の」血糖値は230±15%）の管理にはほとんど違いはないが、低血糖濃度での±15%の誤差範囲は、血糖管理に関してより大きな曖昧さをもたらす。^{[ 36 ]} 

不正確さは、糖尿病患者と非糖尿病患者における偽陽性および偽陰性の相対的な可能性によってさらに悪化します。1型糖尿病患者は通常、血糖値の範囲が広く、血糖値は正常値を超えてピークに達し、40～500  mg/dL（2.2～28  mmol/L）に及ぶことがよくあります。血糖値が50または70（2.8または3.9  mmol/L）で、通常の低血糖症状を伴う場合、その測定値が「真陽性」であることにほとんど疑いはなく、「偽陽性」であっても害はほとんどありません。しかし、低血糖無自覚症、低血糖関連自律神経不全（HAAF）、および低血糖に対する不適切な対抗調節反応の発生率により、1型糖尿病患者では低血糖時の信頼性を高める必要性が特に緊急に高まっていますが、これはより一般的な2型糖尿病ではめったに問題になりません。

対照的に、糖尿病でない人でも低血糖症状が周期的に現れることがありますが、偽陽性率が真陽性率よりもはるかに高い場合があり、血糖測定器は低血糖の診断の根拠とするには精度が十分ではありません。血糖測定器は、重度の低血糖（例：先天性高インスリン血症 ）のモニタリングにおいて、空腹時の平均血糖値が70 mg/dL（3.9  mmol/L）以上であることを確認するために役立つ場合があります。

• ISO/IEEE 11073