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| β- N-アセチルヘキソサミニダーゼ | |||||||||
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.jpg/500px-Hexosaminidase_A_(heterodimer,_with_van_der_Waals_interactions).jpg) ヘキソサミニダーゼ A (Hex A) | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.2.1.52 | ||||||||
| CAS番号 | 9012-33-3 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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ヘキソサミニダーゼ（EC 3.2.1.52、β-アセチルアミノデオキシヘキソシダーゼ、 N-アセチル-β- D -ヘキソサミニダーゼ、N-アセチル-β-ヘキソサミニダーゼ、N-アセチルヘキソサミニダーゼ、 β-ヘキソサミニダーゼ、β-アセチルヘキソサミニジナーゼ、β- D -N-アセチルヘキソサミニダーゼ、β-N-アセチル- D -ヘキソサミニダーゼ、β-N-アセチルグルコサミニダーゼ、ヘキソサミニダーゼ A、N-アセチルヘキソサミニダーゼ、β- D -ヘキソサミニダーゼ）は、N-アセチル-β- D -ヘキソサミニドの末端N -アセチル- D -ヘキソサミン残基の加水分解に関与する酵素です。[1] [2] [3] [4]
血液中および/または尿中のヘキソサミニダーゼ値の上昇は、アルコール依存症の治療における再発のバイオマーカーとして提案されている。[5]
機能的なヘキソサミニダーゼ酵素を形成できない遺伝性疾患は、脂質蓄積障害であるテイ・サックス病やサンドホフ病の原因となる。[6]
アイソザイムと遺伝子
リソソームA、B、Sアイソザイム
機能的なリソソームβ-ヘキソサミニダーゼ酵素は二量体構造をしています。3つのアイソザイムはαサブユニットとβサブユニットの組み合わせによって生成され、3つの活性二量体のいずれかを形成します。[7]
αサブユニットとβサブユニットは、それぞれHEXAとHEXBという別々の遺伝子によってコードされています。β-ヘキソサミニダーゼと補因子G M2活性化タンパク質は、G M2 ガングリオシドと末端N-アセチルヘキソサミンを含む他の分子 の分解を触媒します。[8] HEXBの遺伝子変異はサンドホフ病を引き起こすことが多いのに対し、HEXAの遺伝子変異はG M2ガングリオシドの加水分解を減少させ、これがテイ・サックス病の主な原因です。[9]
関数
リソソームヘキソサミニダーゼの α および β サブユニットは両方とも GalNAc 残基を切断できますが、重要な残基であるArg -424 と、α サブユニットのアミノ酸配列から形成されるループ構造のため、α サブユニットのみが G M2ガングリオシドを加水分解できます。β サブユニットには存在しないGly -280、Ser -281、Glu -282、およびPro -283 で構成される α サブユニットのループは、G M2活性化タンパク質 (G M2 AP)の結合に理想的な構造として機能し、アルギニンは G M2ガングリオシドのN -アセチルノイラミン酸残基の結合に不可欠です。 G M2活性化タンパク質はG M2ガングリオシドを輸送し、脂質をヘキソサミニダーゼに提示するため、機能的なヘキソサミニダーゼ酵素は、 G M2ガングリオシドからN-アセチルガラクトサミン（GalNAc）残基を除去することで、G M2ガングリオシドをG M3ガングリオシドに加水分解することができます。[10]
作用機序
グルタミン酸残基、G M2ガングリオシド上の GalNAc 残基、およびアスパラギン酸残基からなるミカエリス複合体は、オキサゾリニウムイオン中間体の形成につながる。グルタミン酸残基 (α Glu-323/β Glu-355) は、GalNAc 残基のグリコシド酸素原子に水素を供与することにより、酸として働く。アスパラギン酸残基 (α Asp-322/β Asp-354) は、C2-アセトアミド基を、求核剤 (基質の炭素1 上のN -アセトアミド酸素原子) によって攻撃されるように配置する。アスパラギン酸残基は、オキサゾリニウムイオン中間体の窒素原子の正電荷を安定化する。オキサゾリニウムイオン中間体の形成後、水が求電子性アセタール炭素を攻撃する。グルタミン酸は水を脱プロトン化することにより塩基として働き、生成物複合体と G M3ガングリオシドの形成につながる。[10]
テイ・サックス病を引き起こす遺伝子変異
ヘキソサミニダーゼ欠損症を引き起こす変異は数多くあり、遺伝子欠失、ナンセンス変異、ミスセンス変異などがあります。 テイ・サックス病はヘキソサミニダーゼAが機能しなくなることで発症します。テイ・サックス病の患者はG M2ガングリオシドからGalNAc残基を取り除くことができず、その結果、脳内にG M2ガングリオシドが健常者の100～1000倍も蓄積することになります。テイ・サックス病の乳児症例だけでも100種類以上の変異が発見されています。[11]
最も一般的な変異は、テイ・サックス病患者の80％以上に発生し、Hex A遺伝子のエクソン11における4塩基対の付加（TATC）によって生じます。この挿入により早期終止コドンが生じ、Hex A欠損を引き起こします。[12]
テイ・サックス病を持って生まれた子供は、通常、誤嚥や肺炎により2～4歳の間に死亡します。テイ・サックス病は脳の変性や失明を引き起こします。患者は四肢の弛緩や発作も経験します。現在、テイ・サックス病の治療法や効果的な治療は存在しません。[11]
NAG-チアゾリン、NGTは、ヘキソサミニダーゼAのメカニズムに基づく阻害剤として作用します。テイ・サックス病（ヘキソサミニダーゼAのミスフォールド）の患者では、NGTはヘキソサミニダーゼAの活性部位に結合して分子シャペロンとして作用し、適切に折り畳まれたヘキソサミニダーゼAの生成を助けます。ヘキソサミニダーゼAの安定した二量体構造は、小胞体を離れる能力があり、リソソームに送られ、そこでG M2ガングリオシドの分解を行うことができます。 [10]ヘキソサミニダーゼAの2つのサブユニットを以下に示します。
細胞質CおよびDアイソザイム
MGEA5遺伝子によってコードされる二機能性タンパク質NCOAT（核細胞質O -GlcNAcaseおよびセチルトランスフェラーゼ）は、ヘキソサミニダーゼ活性とヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の両方を持っています。[13] NCOAT はヘキソサミニダーゼCとしても知られており[14]、リソソームヘキソサミニダーゼAと比較して異なる基質特異性を持っています。[15]ヒトO-GlcNAcase遺伝子の一塩基多型は、2型糖尿病に関連しています。[ 16 ]
ヘキソサミニダーゼD（ HEXDC ）と命名された4番目の哺乳類ヘキソサミニダーゼポリペプチドが最近同定されました。[17]
参考文献
- ^ Cabezas JA (1989 年 8 月). 「β-N-アセチルグルコサミニダーゼ、β-N-アセチルヘキソサミニダーゼ、および β-N-アセチルガラクトサミニダーゼの公式命名法 (IUB) のタイプ参照に関するコメント」. Biochem. J. 261 ( 3): 1059–60. doi :10.1042/bj2611059b. PMC 1138940. PMID 2529847 .
- ^ Calvo P, Reglero A, Cabezas JA (1978 年 11 月). 「軟体動物 Helicella ericetorum Müller 由来の β-N-アセチルヘキソサミニダーゼの精製と特性」. Biochem. J. 175 ( 2): 743–50. doi :10.1042/bj1750743. PMC 1186125. PMID 33660 .
- ^ Frohwein YZ, Gatt S (1967年9月). 「仔牛の脳からのβ- N -アセチルヘキソサミニダーゼ、β- N -アセチルグルコサミニダーゼ、およびβ- N -アセチルガラクトサミニダーゼの単離」.生化学. 6 (9): 2775–82. doi :10.1021/bi00861a018. PMID 6055190.
- ^ Li SC, Li YT (1970年10月). 「ジャック豆ミールのグリコシダーゼに関する研究。3. β-N-アセチルヘキソサミニダーゼの結晶化と特性」. J. Biol. Chem . 245 (19): 5153–60. doi : 10.1016/S0021-9258(18)62830-3 . PMID 5506280.
- ^ Allen JP、Sillanaukee P、Strid N、Litten RZ（2004年8月）。「大量飲酒のバイオマーカー」。国立アルコール乱用・依存症研究所。2021年7月11日閲覧。
- ^ Demczko, Matt. 「テイ・サックス病とサンドホフ病」MSD マニュアル。
- ^ Hou Y、Tse R、 Mahuran DJ (1996 年 4 月)。「ヘテロ二量体ベータヘキソサミニダーゼのアルファ活性部位の基質特異性の直接測定」。生化学。35 ( 13 ): 3963–9。doi :10.1021/bi9524575。PMID 8672428。
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- ^ Gutternigg M、Rendić D、Voglauer R、Iskratsch T、Wilson IB（2009年4月）。「哺乳類細胞には第2の核質ヘキソサミニダーゼが含まれる」。Biochem . J. 419 （ 1）：83–90。doi ：10.1042 /BJ20081630。PMC 2850170。PMID 19040401。
外部リンク
- ヘキソサミニダーゼ A 欠損症、テイ・サックス病に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW のエントリ
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるヘキソサミニダーゼ A
- EC3.2.1.52
