SCNN1B

SCNN1B遺伝子は、脊椎動物の上皮性ナトリウムチャネルENaCのβサブユニットをコードしている。ENaCは、3つの相同サブユニットα、β、γまたはδ、β、γからなるヘテロ三量体として組み立てられる。他のENACサブユニットは、SCNN1A、SCNN1G、SCNN1Dによってコードされている。^{[ 5 ]}

ENaCは上皮細胞で発現しており^{[ 5 ]}、ニューロンの活動電位の発生に関与する電位依存性ナトリウムチャネルとは異なります。電位依存性ナトリウムチャネルをコードする遺伝子の略語はSCNという3文字で始まります。これらのナトリウムチャネルとは対照的に、ENaCは構成的に活性化しており、電圧依存性ではありません。略語（SCNN1A）の2番目のNは、これらが非電位依存性チャネルであることを示しています。

ほとんどの脊椎動物では、ナトリウムイオンが細胞外液の浸透圧の主要な決定因子である。^{[ 6 ]} ENaCは、透過性の低いいわゆる「タイト上皮」において、上皮細胞膜を介したナトリウムイオンの輸送を可能にする。上皮を介したナトリウムイオンの流れは、細胞外液の浸透圧に影響を与える。したがって、ENaCは体液および電解質の恒常性の調節において中心的な役割を果たし、結果として血圧に影響を与える。^{[ 7 ]}

ENaCはアミロライドによって強く阻害されるため、「アミロライド感受性ナトリウムチャネル」とも呼ばれる。

ENaC のベータサブユニットをコードする最初の cDNA は、ラット mRNA から Canessa らによってクローニングされ、配列決定されました。^{[ 8 ]} 1 年後、2 つの独立したグループがヒト ENaC のベータサブユニットとガンマサブユニットの cDNA 配列を報告しました。^{[ 9 ] [ 10 ]} ヒト ベータ ENaC 遺伝子 SCNN1B のエクソン・イントロン構造は、3 つの異なる民族グループの 3 人の被験者のゲノム DNA をシーケンスすることにより、Saxena らによって決定されました。^{[ 11 ]}この研究では、ENaC の 3 つのサブユニットのエクソン・イントロン構造は、配列の多様性にもかかわらず高度に保存されていることも明らかになりました。^{[ 11 ]}

ヒト遺伝子SCNN1Aは染色体12pに位置するが^{[ 12 ]} 、 SCNN1BおよびSCNN1Gをコードするヒト遺伝子は染色体16の短腕（16p12-p13）に隣接して位置している^{[ 10 ]} 。ヒトゲノムDNAの配列決定により、SCNN1B遺伝子は12個のイントロンによって隔てられた13個のエクソンを持つことが示された^{[ 11 ]} 。イントロンの位置は、SCNN1A、SCNN1B、SCNN1Gの3つのヒトENaC遺伝子すべてで保存されている^{[ 11 ]} 。イントロンの位置は脊椎動物全体でも高度に保存されている。Ensembl GeneTreeを参照。

ヒトの腎臓と肺におけるSCNN1B遺伝子の転写産物の解析により、いくつかの代替転写および翻訳開始部位が明らかになった。^{[ 13 ]}しかし、これらの転写産物のうち1つ（ENST00000343070）のみが高発現しており、他の転写産物は低量で出現する。^{[ 13 ]}

SCNN1A、SCNN1B、SCNN1Gによってコードされる3つのENaCサブユニットは、一般的に水透過性の低い密着上皮で発現している。^{[ 5 ]} ENaCが発現する主な臓器には、腎尿細管上皮の一部^{[ 7 ] [ 14 ]}、呼吸器気道^{[ 15 ]}、女性生殖器^{[ 15 ]}、結腸、唾液腺、汗腺^{[ 14 ]などがある。}

ENaCは舌にも発現しており、塩味の知覚に不可欠であることが示されている。^{[ 14 ]}

ENaCサブユニット遺伝子の発現は、主にレニン・アンジオテンシン系によって活性化される鉱質コルチコイドホルモンであるアルドステロンによって調節される。^{[ 16 ] [ 17 ]}

4 つの ENaC サブユニットの一次構造はすべて強い類似性を示しています。したがって、これら 4 つのタンパク質は共通の祖先を共有するタンパク質のファミリーを表しています。グローバル アライメント (部分的なセグメントだけでなく、全長に沿った配列のアライメントを意味します) では、ヒト β サブユニットは γ サブユニットと 34% の同一性を共有し、α サブユニットおよび δ サブユニットとはそれぞれ 26% および 23% の同一性を共有しています。^{[ 5 ]}

4 つの ENaC サブユニット配列すべてに、TM1 および TM2 と呼ばれる 2 つの膜貫通セグメントを形成する 2 つの疎水性領域があります。^{[ 18 ]} 膜結合型では、TM セグメントは膜二重層に埋め込まれ、アミノ末端領域とカルボキシ末端領域は細胞内に位置し、2 つの TM 間のセグメントは ENaC の細胞外領域として細胞外に残ります。この細胞外領域には、各サブユニットの残基の約 70% が含まれます。したがって、膜結合型では、各サブユニットの大部分は細胞外に位置します。

ENaCの構造はまだ解明されていません。しかし、相同タンパク質であるASIC1の構造は解明されています。^{[ 19 ] [ 20 ]}ニワトリASIC1の構造は、ASIC1が3つの同一のサブユニットからなるホモ三量体として組み立てられていることを明らかにしました。元の研究の著者らは、ASIC1の各サブユニットがボールを握った手に似ていると示唆しました。^{[ 19 ]}そのため、ASIC1の異なるドメインは、手のひら、指関節、指、親指、およびβボールと呼ばれています。^{[ 19 ]}

ENaCサブユニット配列とASIC1配列のアラインメントにより、TM1およびTM2セグメントと手のひらドメインが保存され、ナックル、フィンガー、サムドメインにENaCの挿入があることが明らかになった。ENaCサブユニットに対する部位特異的変異誘発研究により、ASIC1構造モデルの多くの基本的特徴がENaCにも当てはまることが示された。しかし、ENaCはαβγまたはβγδ三量体として3つのサブユニットから構成される必須ヘテロ三量体である。^{[ 21 ]}

3つのENaCサブユニット（α、β、γ）のカルボキシ末端には、PYモチーフと呼ばれる特別な保存された共通配列PPPXYXXLが存在する。この配列は、Nedd4-2と呼ばれる特殊なE3ユビキチンタンパク質リガーゼのいわゆるWWドメインによって認識される。 ^{[ 22 ]} Nedd4-2は、ENaCサブユニットのC末端にユビキチン を結合させ、タンパク質を分解の目印とする。^{[ 22 ]}

現在、SCNN1B遺伝子の変異に関連する主要な遺伝性疾患として、1. 多系統偽性低アルドステロン症、2. リドル症候群、3. 嚢胞性線維症様疾患の3つが知られています。^{[ 5 ]}

SCNN1BはWWP2 ^{[ 39 ] [ 40 ]}およびNEDD4 ^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]}と相互作用することが示されている。

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるSCNN1B+タンパク質、+ヒト