SCNN1A

SCNN1A遺伝子は、脊椎動物の上皮ナトリウムチャネルENaCのαサブユニットをコードしています。ENaCは、3つの相同サブユニットα、β、γまたはδ、β、γからなるヘテロ三量体として組み立てられます。^{[ 5 ]}他のENACサブユニットは、 SCNN1B、SCNN1G、SCNN1Dによってコードされています。

ENaCは上皮細胞で発現しており^{[ 5 ]}、ニューロンの活動電位の発生に関与する電位依存性ナトリウムチャネルとは異なります。電位依存性ナトリウムチャネルをコードする遺伝子の略語はSCNという3文字で始まります。これらのナトリウムチャネルとは対照的に、ENaCは構成的に活性化しており、電圧依存性ではありません。略語（SCNN1A）の2番目のNは、これらが非電位依存性チャネルであることを示しています。

ほとんどの脊椎動物では、ナトリウムイオンが細胞外液の浸透圧の主要な決定因子である。^{[ 6 ]} ENaCは、透過性の低いいわゆる「タイト上皮」において、上皮細胞膜を介したナトリウムイオンの輸送を可能にする。上皮を介したナトリウムイオンの流れは、細胞外液の浸透圧に影響を与える。したがって、ENaCは体液および電解質の恒常性の調節において中心的な役割を果たし、結果として血圧に影響を与える。^{[ 7 ]}

ENaCはアミロライドによって強く阻害されるため、「アミロライド感受性ナトリウムチャネル」とも呼ばれる。

ENaCのαサブユニットをコードする最初のmRNAは、2つの独立したグループによってラット結腸cDNAライブラリーをスクリーニングすることによって単離された。^{[ 8 ] [ 9 ]}

ヒト遺伝子SCNN1Aは、12番染色体の短腕（12p3）に位置しています。^{[ 10 ] [ 11 ]}ヒトSCNN1Aは、約29,000 bpにわたる13個のエクソンを含みます。タンパク質コード領域は、エクソン2～13に位置しています。^{[ 11 ]}イントロンの位置は、4つのヒトENaC遺伝子すべてで保存されています。^{[ 12 ]}イントロンの位置は、脊椎動物全体でも高度に保存されています。Ensembl GeneTreeを参照してください。

ヒトの肺と腎臓のαサブユニットmRNAの解析により、SCNN1A遺伝子の転写中に、代替翻訳開始部位とスプライシング部位の結果として異なるmRNAが生成されることが示された。これらのmRNAから翻訳されたアイソフォームは、その活性が異なる。^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}

SCNN1A、SCNN1B、およびSCNN1Gは、一般的に水透過性の低い密着上皮で発現しています。ENaCが発現している主な臓器には、腎尿細管上皮の一部^{[ 5 ] [ 7 ] [ 17 ]}、呼吸器気道^{[ 18 ]}、女性生殖器^{[ 18 ]}、男性生殖器（精巣、精細管内の精原細胞、セルトリ細胞、精子を含む）^{[ 19 ]} 、精巣上体^{[ 20 ]} 、結腸および唾液腺^{[ 17 ]}が含まれます。皮膚では、SCNN1Aは表皮層のケラチノサイト、皮脂腺、および平滑筋細胞で主に細胞質内に発現しています。^{[ 21 ]}対照的に、エクリン汗腺では、ENaCは主にエクリン導管上皮の内腔表面に位置しています。^{[ 21 ]}

ENaCは舌にも発現しており、塩味の知覚に不可欠であることが示されている。^{[ 17 ]}

ENaCサブユニット遺伝子の発現は、主にレニン・アンジオテンシン系によって活性化される鉱質コルチコイドホルモンであるアルドステロンによって調節される。^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}

4 つの ENaC サブユニットすべての一次構造は強い類似性を示しています。^{[ 5 ]}したがって、これら 4 つのタンパク質は共通の祖先を共有するタンパク質のファミリーを表しています。グローバルアライメント (部分的なセグメントだけでなく、全長に沿った配列のアライメントを意味します) では、ヒト α サブユニットは δ サブユニットと 34% の同一性を共有し、β および γ サブユニットとは 26～27% の同一性を共有しています。

4 つの ENaC サブユニット配列すべてに、TM1 および TM2 と呼ばれる 2 つの膜貫通セグメントを形成する 2 つの疎水性領域があります。^{[ 25 ]} 膜結合型では、TM セグメントは膜二重層に埋め込まれ、アミノ末端領域とカルボキシ末端領域は細胞内に位置し、2 つの TM 間のセグメントは ENaC の細胞外領域として細胞外に残ります。この細胞外領域には、各サブユニットの残基の約 70% が含まれます。したがって、膜結合型では、各サブユニットの大部分は細胞外に位置します。

ENaCの構造はまだ解明されていません。しかし、相同タンパク質であるASIC1の構造は解明されています。^{[ 26 ] [ 27 ]}ニワトリASIC1の構造は、ASIC1が3つの同一のサブユニットからなるホモ三量体として組み立てられていることを明らかにしました。元の研究の著者らは、ASIC1三量体がボールを握る手に似ていると示唆しました。^{[ 26 ]}そのため、ASIC1の異なるドメインは、手のひら、指関節、指、親指、およびβボールと呼ばれています。^{[ 26 ]}

ENaCサブユニット配列とASIC1配列のアラインメントにより、TM1およびTM2セグメントと手のひらドメインが保存され、ナックル、フィンガー、サムドメインにENaCの挿入があることが明らかになった。ENaCサブユニットの部位特異的変異誘発研究により、ASIC1構造モデルの多くの基本的特徴がENaCにも当てはまることが証明された。^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}

SCNN1A の変異と最も一般的に関連する疾患は、A. Hanukoglu によって常染色体劣性疾患として初めて特徴付けられたI 型偽性低アルドステロン症(PHA1B) の多系統型です。 ^{[ 31 ]}これは、血清アルドステロン値が高いにもかかわらず、重度の塩分喪失による死亡リスクが高いアルドステロン欠乏症の症状を呈する患者におけるアルドステロンに対する反応性のない症候群です。^{[ 5 ]}当初、この疾患はアルドステロンと結合するミネラルコルチコイド受容体 (NR3C2) の変異の結果であると考えられていました。しかし、影響を受けた 11 家族のホモ接合性マッピングにより、この疾患は染色体 12p13.1-pter と染色体 16p12.2-13 の 2 つの遺伝子座と関連していることが明らかになりました。これらの遺伝子座には、それぞれ SCNN1A と SCNN1B および SCNN1G の遺伝子が含まれています。^{[ 32 ]} ENaC遺伝子の配列決定により、罹患患者に変異が同定され、変異cDNAの機能発現により、同定された変異がENaCの活性喪失につながることがさらに確認された。^{[ 33 ]}

多系統PHA1B患者の大多数では、ホモ接合変異または2つの複合ヘテロ接合変異が検出されている。^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]}

SCNN1A遺伝子のストップ変異は、女性不妊症と関連していることが示されている。^{[ 38 ]}

SCNN1Aは以下と相互作用することが示されている：

• NEDD4L、^{[ 39 ] [ 40 ]}
• NEDD4、^{[ 39 ] [ 41 ] [ 42 ]}および
• ユビキチンC ^{[ 43 ] [ 44 ]}

• 上皮性ナトリウムチャネル

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるSCNN1A+タンパク質、+ヒト