ダグラス・G・マクマホン

ダグラス・G・マクマホン
生まれる	バージニア州アナンデール
国籍	アメリカ人
母校	バージニア大学 ハーバード大学
科学者としてのキャリア
フィールド	生物学、神経生物学
機関	バージニア大学

ダグラス・G・マクマホンは、ヴァンダービルト大学の生物科学および薬理学の教授です。^{[1]マクマホンは、}時間生物学と視覚の分野にいくつかの重要な発見をもたらしました。彼の研究は、脳の解剖学的位置と特定の行動を結び付けることに焦点を置いています。ジーン・ブロックの下で大学院生だったマクマホンは、軟体動物の眼の網膜基底ニューロン（BRN）がスパイク周波数と膜電位で概日リズムを示し、時計ニューロンであることを明らかにしました。彼はこの研究により、1986年に神経科学協会のドナルド・B・リンズリー行動神経科学賞を受賞しました。その後、彼は視覚、概日リズム、および神経可塑性のセロトニン作動性メカニズムの研究に移りました。さらに、彼は、一定の光が視交叉上核（SCN）の概日細胞の同期を崩す可能性があることの発見に貢献しました。^[2]彼は常に行動の根本的な原因に興味を持ち、神経モジュールシステムにおける行動と生理の長期的な変化を調査してきました。マクマホンは、メラノプシンを含む神経節細胞と網膜ドーパミン作動性アマクリンニューロンを含む網膜の逆行性神経伝達システムの特定に貢献しました。^[3]

マクマホンは1980年にバージニア大学で生物学の学士号を取得した。卒業後すぐに、マクマホンはノースウェスタン大学で生物学の博士課程を開始した。しかし、1981年にマクマホンはバージニア大学に戻り、ジーン・D・ブロックの指導の下で生物学の博士号を取得した。この時期にマクマホンは軟体動物の眼の網膜基底ニューロンが時計ニューロンであることを発見した。1986年から1990年まで、マクマホンはハーバード大学でジョン・E・ダウリングの指導の下、神経生物学の博士研究員として研究を行った。^[4]

マクマホン氏とジーン・ブロック氏 による軟体動物の研究は、振動するペースメーカー細胞の日々の活動に対する理解を深めることにつながった。^[5]この発見以前は、網膜ネットワークに参加しているニューロンの種類の正体はほぼわかっていたが、特定された形態学的構造の具体的な生理学的役割はほとんどわかっていなかった。^[6] 2011年、マクマホン氏とブロック氏は、軟体動物の網膜ニューロンは日中は活動しているが、夜間は不活動であることを発見した。日中の網膜ニューロンの組織レベルの電気刺激は生物に影響を与えなかった。しかし、夜間の電気刺激は生物の位相シフトを引き起こした。刺激によって位相シフトが生じたため、結果は網膜に生物時計が含まれていることを示唆した。マクマホン氏とブロック氏は、これらの現象を説明するモデルを考案した。ニューロンはすでに活動しているため、日中の光はニューロンの活動にあまり影響を与えない。一方、これらのニューロンが不活性な夜間の光は、ニューロンを刺激し、活動電位を発火させる。電気的活動の変化は、生物体内で位相シフトとして現れます。^[5]さらに研究を進めると、位相シフトはカルシウムに依存するプロセスであることがわかりました。細胞外カルシウム濃度を下げると、ニューロンの光に対する反応には影響せずに、生物が光に反応して位相シフトするのを防ぐことができることがわかりました。^[7]ブロックとマクマホンがこの実験を行っていたのとほぼ同じ頃、他の科学者が周期遺伝子をクローン化する方法を発見し、時間生物学という新しい分野に刺激的な時代をもたらしました。

マクマホンは、博士研究員時代の指導者であるジョン・E・ダウリングとともに、網膜神経生理学の解明に貢献した。彼の初期の研究は、電気シナプスとグルタミン酸シナプスでの伝達を媒介するイオンチャネルと、網膜シナプスネットワークに対するドーパミンと一酸化窒素の調節効果に焦点を当てていた。 ^[9]ゼブラフィッシュを使った研究を通して、彼は神経伝達物質ドーパミンが水平細胞内の電気的結合を減少させることを発見した。^[10]さらなる研究により、この結合の減少は、ドーパミンがAMPA受容体に結合することで細胞内のcAMPが増加することによるものであることが示された。 ^[10]マクマホンと彼の同僚はまた、外因性一酸化窒素と亜鉛が、ハイブリッド低音網膜ニューロンのギャップ結合におけるAMPA受容体を介したシナプス伝達を調節できることを実証した。^[9]

マクマホン氏が博士課程候補者向けのドナルド・B・リンゼイ賞を受賞した研究は、Bulla gouldianaの眼の概日リズムを持つ特定の領域を見つけて分離するものでした。ジーン・ブロック氏の指導の下、マクマホン氏はカタツムリの眼にある、直径15～25μmの均質なニューロン群である基底網膜ニューロン（BRN）を記録し、明暗周期に同調できること、さらには一定の暗闇の中でも一貫した固有周期で振動することを発見しました。^[11]その後、BRNは明暗周期に同調し、生物全体の生理的および行動的振動を制御することが示されました。^[12]マクマホン氏とブロック氏は、日中はBRNの発火頻度と脱分極が増加し、夜間はその逆になることを発見しました。 ^[12]さらに、視神経の活動電位とBRNの発火との間の電気的活動は1:1の相関関係にあることが示された。^[13] 1984年、マクマホンは、外科的に光受容層を除去してもブルラ眼の概日リズムを乱すことはできなかったが、BRNを除去すると概日リズムが消失したことを実証した。わずか6個の完全なBRN細胞体を含むブルラ網膜の断片が概日リズム形成に十分であるという彼の発見は、BRNが概日ペースメーカーであることのさらなる裏付けとなった。 ^{[11] [12]その後、外科的}還元主義的アプローチを用いたステファン・ミシェル博士の研究は、単離されたBRNがコンダクタンスにおいて概日振動する能力があることをさらに裏付けた。^[14]

マクマホン研究室は現在、視覚機能と網膜生理におけるドーパミンの役割、脳の生物時計における分子、細胞内、電気、行動のリズムの関連性、周産期の光周期がセロトニン系と不安/抑うつ行動にどのように影響するかという3つの研究分野に興味を持っています。^[15]ダオチー・チャンとともに、研究室はドーパミン作動性アマクリンニューロン（DAニューロン）による網膜神経ネットワークの適応の理解に大きく貢献し、特にメラノプシンを含む神経節細胞が関与する網膜の逆行性神経伝達経路を明らかにしました。マクマホン研究室は、 DAニューロンからの電気生理学的記録をその場で行うことができるマウスモデルを開発しました。^[3]

2015 年初頭、マクマホンと大学院生のジェフ・ジョーンズ、マイケル・タッケンバーグは、レーザーと光ファイバーを使用した視交叉上核(SCN) への人工刺激によってマウスの概日リズムをシフトできることを発見しました。 ^{[16]ヴァンダービルトの研究者は、}オプトジェネティクスを使用して、SCN のニューロンの発火率を変更し、その発火が通常の昼夜の活動レベルに似るようにすることができました。その後、SCN ニューロンの発火率を変更すると、マウスの体内時計がリセットされました。この実験以前は、発火率は厳密には SCN の出力であると考えられていました。しかし、この実験の結果は、発火率がまだ完全には理解されていないより複雑なメカニズムであることを示唆しています。直接人間に使用する準備はできていませんが、マクマホンが使用したようなオプトジェネティクス刺激技術は、季節性情動障害の治療、夜勤による健康への悪影響の軽減、さらには時差ぼけの症状の緩和に使用できる可能性があります。^[16]

2014年、マクマホンはチャド・ジャクソン、ミーガン・カポッツィ、ヘン・ダイとともに、冬のような短い光周期にさらされたマウスは、明所視網膜光反応と視覚コントラスト感度に永続的な欠陥を示すことを発見しました。さらに、短光周期マウスではドーパミンレベルが著しく低かった。これらの発見は、網膜の発達と成熟中に経験する季節的な光周期が、網膜ドーパミンの発達プログラミングを通じて、網膜と視覚機能に永続的な影響を及ぼすことを示唆しています。^[17]

マクマホンの研究室は、マウスのPer1遺伝子プロモーターによって駆動される分解可能な組み換えクラゲGFPレポーターを持つトランスジェニックPer1::GFPマウスを作成した。mPer1駆動GFP蛍光強度は、SCNの神経構造における光誘導と概日リズムを報告する。Per1::GFPトランスジェニックマウスは、分子時計の状態とSCNニューロンの発火率を同時に定量化することを可能にする。したがって、この概日レポータートランスジーンは、生物時計ニューロンの遺伝子発現ダイナミクスを描写し、この脳機能の新たな見方を与える。^[18]

• 1980年:バージニア大学で優秀な成績で文学士取得
• 1985年: グワスメイフェローシップ、バージニア大学フェロー協会
• 1986年: バージニア大学生物学部、アンドリュー・フレミング博士論文研究賞
• 1986年: ドナルド・B・リンズリー行動神経科学賞、神経科学協会
• 1996年:ケンタッキー大学医学部研究賞
• 2000年: ケンタッキー大学 大学研究教授
• 2000年: ケンタッキー大学チャールズ・ウェシントン研究員
• 2007年: NIMH シルビオ・O・コンテ調査員
• 2008年：ヴァンダービルト大学学長研究賞^[4]

マクマホン氏は学界で複数の役職を歴任しています。

• 1981-1986:バージニア大学生物学部研究助手
• 1986-1990:ハーバード大学細胞発生生物学部博士研究員
• 1987年: マサチューセッツ州ウッズホール海洋生物学研究所のグラスフェロー。
• 1990-1996:ケンタッキー大学生理学部助教授
• 1996-2001: ケンタッキー大学生理学部准教授
• 2001-2002: ケンタッキー大学NIH機関研修助成金「感覚システムの細胞および分子神経科学」ディレクター
• 2001年 - 2002年: ドナルド・T・フレイザー ケンタッキー大学生理学部教授
• 2002年～現在：ヴァンダービルト大学生物科学科教授
• 2005-2008: ヴァンダービルト大学生物科学部大学院研究科長
• 2008年～現在：ヴァンダービルト大学薬理学部教授
• 2009–2014: ヴァンダービルト大学医療センター神経科学プログラム大学院研究科長^[4]
• 2011-2014: ヴァンダービルト脳研究所 教育・研修担当副所長
• 2014年～現在：ヴァンダービルト大学スティーブンソン生物科学教授
• 2014年～現在：ヴァンダービルト大学生物科学科長

マクマホン氏はまた、数多くの科学コミュニティのメンバーでもあります。最近のメンバーは以下の通りです。

• 2000-2002: NIH統合機能および細胞神経科学3研究セクション議長
• 2004 ～ 2007 年: AD HOC 審査員、NIH BDPE 研究セクション
• 2007年: NIH IFCN-C 特別重点委員会議長
• 2008年: NIH ICP1研究セクションのAD HOCレビュー担当者^[4]
• 2011: NIH BDPE 研究セクション、AD HOC 審査員
• 2012年: NIMH RDoCコンサルタント
• 2012年: NIH NPDR研究セクションの特別査読者
• 2012年: NIH F02B フェローシップ審査委員会 特別審査員

• 概日リズム
• ジーン・D・ブロック
• 時間生物学
• 神経科学学会
• ヴァンダービルト大学
• ジョン・E・ダウリング

• 生体リズム研究協会
• 概日生理学辞典