びまん性乳児線維腫症

びまん性乳児線維腫症は、生後3年間の乳児に起こる稀な疾患です。この疾患は、腱膜線維腫に見られる線維芽細胞による筋線維の多中心性浸潤であり、通常、腕、首、肩の筋肉に限定された病変や腫瘍として現れます^{[1] ：607}びまん性乳児線維腫症は、急速に増殖する良性腫瘍が特徴です。^[2]この疾患は、生殖細胞系列変異体、PDGFRBおよびNOTCH3の変異によって引き起こされることが知られており、常染色体優性および劣性形質を通じて世代的に遺伝する可能性があります。^[3]びまん性乳児線維腫症は良性として分類されていますが、それでも生命を脅かす合併症を引き起こし、他の臓器に損傷を与える可能性があります。

線維腫症は再発性非転移性腫瘍の成長であり、成人線維腫症と若年性または乳児線維腫症に分類されます。^[4]

乳児線維腫症には、びまん性腫瘍とデスモイド腫瘍の2種類の腫瘍があります。デスモイド腫瘍は体内のあらゆる結合組織に発生しますが、腹部、肩、腕、太ももによく見られます。^[5]びまん性腫瘍とは異なり、デスモイド腫瘍は体の他の部分に転移することはありませんが、近くの体組織に侵入して問題を引き起こす可能性があります。^[5]デスモイド腫瘍も手術で除去されますが、完全に除去されることはほとんどありません。^[5]臨床的には、びまん性腫瘍は通常、広範囲に広がり、急速に成長し、局所的ではないと説明されます。^[2]

びまん性乳児線維腫症は、若年性/乳児線維腫症のサブセットとして分類されます。乳児線維腫症は、 PDFRBおよびNOTCH3遺伝子の変異によって引き起こされる、幼児の皮膚、骨、筋肉、軟部組織、および内臓のまれな遺伝性疾患です。^{[3]影響を受けた臓器の}良性腫瘍の成長が特徴です。腫瘍は急速に広がり、周囲の臓器の機能を妨げ、その機能を損なう可能性があります。^[2]乳児線維腫症の症例は若い頃に現れますが、まれに成人期に発症することもあります。腫瘍の場所に応じてさまざまな治療法があり、主な治療法は手術です。^[3]

報告されている乳児線維腫症の症例のほとんどはデスモイド線維腫症です。乳児線維腫症の2つのサブタイプの主な違いは、びまん性乳児線維腫症は急速に広がることです。^[2]びまん性乳児線維腫症のサブセットに関する情報はまだ少なく、その情報の多くは症例研究に基づいています。

乳児線維腫症の重症度は様々です。乳児線維腫症の腫瘍は良性ですが、腫瘍が大きくなると大きな塊になり、拡大するにつれて臓器に損傷を与える可能性があります。^[6]乳児期の早い段階でいくつかの初期兆候と症状が見られます (症例の 90% は 2 歳未満の子供に見られます)。乳児線維腫症は、病変が硬くて圧痛がなく、皮膚が紫色または赤色で潰瘍や痂皮のように見えることで分類できます。

全米希少疾患協会(NORD)によると、乳児筋線維腫症はさまざまな形態に分類できます。乳児筋線維腫症の最も一般的な形態は、孤立性形態として知られています。これは主に男性の頭部、首部、または体幹周辺に見られます。病変は主に皮膚の表面に見られますが、皮下組織や筋肉組織に広がることもあります。乳児筋線維腫症の 2 番目の形態は、内臓の関与を伴わない多中心性形態と呼ばれます。この形態は女性によく見られ、皮膚、皮下組織、および/または筋肉に発生する可能性のある複数の結節が特徴です。しかし、乳児筋線維腫症の最も重篤な形態は、多くの臓器が典型的に関与し、病変の成長が広範囲にわたるため、内臓の関与を伴う多中心性形態として知られています。これは、皮膚、筋肉、さらには骨、肺、心臓、消化管などの内臓や構造に複数の成長があるものとして分類できます。この形態では、生命を脅かす合併症が発生する可能性があります。^{[3] [7]}

乳児筋線維腫症（IM）は、ほとんどの場合、原因不明で自然発症します。まれに、家族内に複数人が発症することがあります。このような場合、PDGFRBおよびNOTCH3遺伝子の変異/バリアントが原因として特定されています。^{[3] IM の家族性症例では、} PDGFRB遺伝子 の変異が18/19 家族で発見されています。^[8] NOTCH3の変異はそれほど一般的ではなく、現在までに IM を患う 1 家族のみがこの変異を持つことが確認されています。^[9]

これらの突然変異はDNA複製のエラーによって引き起こされ、生殖細胞系または体細胞系のいずれかです。^[10] 生殖細胞系突然変異は精子または卵子で発生するため、その突然変異は将来の世代に受け継がれる可能性があります。一方、体細胞突然変異は受精後の急速な細胞分裂と発達の時期に発生します。体細胞突然変異は生殖細胞（精子と卵子）では発生しないため、子孫に受け継がれません。^{[10] [11]}

誰もが同じ遺伝子のコピーを 2 つ受け継いでおり、片方の親から 1 つずつ受け継いでいます。遺伝子のコピーの 1 つまたは両方のコピーに変異があると、病気や障害を発症する可能性があります。IM は、常染色体優性疾患または劣性疾患のいずれかとして現れることがあります。常染色体変異は、X 染色体と Y 染色体に発生しない変異です。常染色体優性疾患は、疾患の発現に 1 つの遺伝子の変異が必要な疾患ですが、常染色体劣性疾患は、変異を運ぶために両方の遺伝子が必要です。PDGFRB遺伝子の 1 つのコピーに生殖細胞系列または体細胞変異がある場合、IM は常染色体優性疾患として機能します。 ^{[10]まれに、変異した}NOTCH3遺伝子を 2 つ受け継いだ個人で、IM が常染色体劣性疾患として現れることがあります。^[9]

びまん性乳児筋線維腫症の正確なメカニズムは不明ですが、常染色体遺伝遺伝子PDGFRBおよびNOTCH3の変異がこの疾患の形成に大きな役割を果たしていると考えられています。これらの遺伝子変異は、優性または劣性で世代間で受け継がれます。したがって、この疾患はまれにしか遺伝しませんが、IM を発症するリスクを評価するには遺伝子検査と正確な診断が重要であることが強調されます。

筋線維腫症とは、皮膚や骨を含む体のさまざまな部位に稀に腫瘍が形成され、増殖する病気です。腫瘍は異常で過剰な細胞増殖と分裂によって形成され、筋線維腫症や癌などのさまざまな障害や疾患を引き起こす可能性があります。^[12]

びまん性乳児筋線維腫症の診断には、患者の身体検査だけでなく、顕微鏡による組織検査も必要です。^{[3]腫瘍の成長は、}超音波やMRIなどの画像ソフトウェアを使用して監視され、腫瘍の進行、退縮を視覚化し、腫瘍の再発の診断に役立ちます。画像ソフトウェアにより、外科医は腫瘍の位置と病変の範囲を正確に特定し、サイズを適切に評価できます。

乳児筋線維腫症を診断するには、腫瘍から組織サンプルを採取し、画像上では類似している可能性のある他の腫瘍ではなく乳児筋線維腫症であると特定する必要があります。^[3]びまん性乳児線維腫症と診断された15か月児の症例研究では、乳児の太ももから採取した病変組織は塩とコショウのような外観をしていました。^[2]組織を観察すると、炎症細胞、リンパ濾胞（高密度組織）、毛細血管の増加、および一部の脂肪細胞の存在による腫れがありました。^[2]採血は、乳児筋線維腫症の遺伝子検査と診断に使用できるだけでなく、潜在的な原因（特定の遺伝子など）に関する詳細を提供し、将来の妊娠における乳児筋線維腫症のリスクを評価することもできます。^[3]

遺伝子検査により、この病気にかかる可能性を特定することができます。^[3]乳児線維腫症の原因となるPDGFRB遺伝子とNOTCH3遺伝子を検査することで、個人が感受性があるかどうかを特定します。 ^[9]子供がびまん性乳児線維腫症と診断された場合、同じ遺伝子を持つ別の子供を妊娠するリスクを計算するために、両親と兄弟も検査を受けることが推奨されます。^[3]

この障害は予防可能かどうかは分かっていませんが、出生時に潜在的な異常をスクリーニングすることで、腫瘍の形成を特定し、その重症度を監視するのに役立ちます。

この疾患は世代的に発症することが知られているため、少なくとも片方の親がPDGFRB変異体を持つ家族に対しては出生前スクリーニング超音波検査を実施することができます。診断後には詳細な家族歴を収集し、身体検査、超音波検査、腫瘍内のPDGFRB遺伝子の遺伝子配列決定を行うことも推奨されます。^[13]

びまん性乳児線維腫症の治療は個別化されており、腫瘍の種類、場所、大きさに最も適した治療法によって異なります。この病気は非常にまれであるため、現在治療のガイドラインはなく、この病気の患者に対する治療はケースバイケースで決定されています。これらの乳児病変は、自然治癒を期待して治療されない場合があり、これは病変が介入や治療なしで治癒することを意味します。^[3]

腫瘍はゆっくりと成長し（または時間の経過とともに縮小し）、介入を必要としない場合もありますが、臓器の損傷を防ぐために腫瘍を除去する最も直接的な治療法は手術です。腫瘍が拡大してサイズが大きくなると、生命を脅かす合併症や、骨、心臓、肺などの臓器の損傷につながる可能性があります。

重要臓器に影響を及ぼす場合や重要臓器への進行が予想される場合には、さらなる合併症を回避し予後を改善するために手術が強く推奨される。^[3]

もう一つの治療オプションは化学療法であり、手術が実行可能な治療オプションでない場合に推奨されます。^[6]しかし、「乳児筋線維腫患者の治療におけるビンブラスチン治療薬モニタリングの臨床的有用性：症例シリーズ」という研究では、ビンブラスチン（化学療法薬）の薬物動態パラメータが、ビンブラスチンの初回投与時に3～3.5週齢の乳児4名で研究されました。この研究では、乳児に対する化学療法の投与量調整は、主に年齢別の薬物動態データセットが不足しているために非常に困難であり、乳児に対するエビデンスに基づく投与ガイドラインを確立するためには、さらなる研究を行う必要があると述べています。^[14]

何らかの理由で手術ができなかったり、進行が急速だったりした一部の罹患児は、メトトレキサートとビンブラスチンの併用療法で治療に成功した。^[3]

内臓障害のない孤立性および多中心性筋線維腫症の予後は比較的良好です。これは、腫瘍が自然に退縮するためで、通常、診断後 18 ～ 24 か月以内に起こります。^{[15] [16] [13]} 内臓障害を伴う多中心性筋線維腫症では、複数の臓器が影響を受ける可能性があり、その結果、これらの患者の死亡率が高くなります。^[16]内臓障害を伴う多中心性筋線維腫症の小児 28 ～ 31 人を対象とした公表されたコホート研究では、死亡率が 76 ～ 93% と報告されています。この高い死亡率は、主に心肺および胃腸の合併症によるものでした。^[13]

この疾患は米国では3,000人未満の子供に影響を与えています。^[3]乳児線維腫症は15万人に1人の乳児に影響を与え、一般的には2歳未満の乳児に影響を与えます。しかし、びまん性乳児線維腫症の統計は、この疾患のまれな性質のため不明です。^[6]

乳児筋線維腫症の歴史と最初の発見についてはあまり知られていないが、1954年にウィリアムズとシュラム、APスタウト博士によって最初に特定されたと推測されている。^[17]乳児筋線維腫症の正式名称は、1981年にエンジンガー博士とチョン博士によって与えられた。^[3]それ以来、さまざまな研究者によっていくつかの症例研究が行われてきた。

この疾患は出生前または出生時に誤診される可能性があるため、具体的にどのような集団がこの疾患に罹患しているかは不明です。しかし、乳児筋線維腫症は男性と女性の両方に発症すると報告されており、さまざまな民族や地理的グループに発症することが知られています。^[3]女性は、複数の内臓に影響を及ぼす多中心性疾患を患い、皮膚、筋肉、骨に複数の病変が生じる可能性が高くなります。^[3]

乳児筋線維腫症は極めてまれな疾患であり、発表されている文献の大部分は小規模コホートまたは症例報告に基づいています。^[13] IMを治療する際の医師の臨床意思決定を支援するための系統的レビューが必要です。^{[13] [18]}腫瘍の退縮はIMの一般的な特徴であるため、多くの医師は化学療法でIMを積極的に治療する前に「様子見」のアプローチを取ります。この方法は、IMが臓器系に浸潤して生命を脅かすようになった場合に問題になります。化学療法による治療は腫瘍の退縮を促進するのに効果的であることが示されているが、毒性のリスクを伴います。PDGFRB遺伝子の点突然変異に起因するp.Arg561Cys変異を持つ個人では、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）による治療の可能性があります。イマチニブなどのTKIは化学療法による治療よりも潜在的な毒性は低いですが、成長が阻害される可能性は依然としてあります。^{[18]したがって、} PDGFRB遺伝子の生殖細胞系列および体細胞変異の有病率に焦点を当てた系統的レビューは、遺伝学が疾患の重症度やさまざまな治療法への反応にどのように影響するかを評価するのに役立つ可能性があります。^{[13] [18]}さらに、青年期および成人期における腫瘍の再発を予測する方法についての知識が不足しています。少数の個人では、思春期や妊娠中などのホルモンの変化の時期に腫瘍の再発が見られます。^[18]

さらに、症例報告では、腫瘍の正確なMRI検出には腫瘤の大きさが重要であることを考慮すると、画像診断と診断の改善が示唆されている。画像の精度と深さの欠如は、この疾患の予後不良につながっている。^[19]

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