危険モデル

免疫システムの危険モデルは、自己と非自己を区別するのではなく、損傷を引き起こす可能性のある成分を区別することを提案しています。

最初の主要な免疫モデルは、1949年にマクファーレン・バーネットとフランク・フェナーによって提唱され、後にバーネットによって改良された自己/非自己モデルであった。 ^{[1] [2]このモデルは、}免疫系が許容される自己と攻撃され破壊される非自己を区別すると理論づけている。この理論によれば、免疫系の主な細胞はB細胞であり、非自己構造を認識することで活性化される。その後の研究では、B細胞の活性化はCD4+ Tヘルパー細胞と抗原提示細胞（APC）からの共刺激シグナルに依存していることが明らかになった。APCは抗原特異的ではなく、自己構造を処理できないため、チャールズ・ジェーンウェイは1989年に感染性非自己モデルを提唱した。 ^{[3]ジェーンウェイの理論では、APCは進化的に保存された}病原体関連分子パターン（PAMP）を感染性非自己として認識するパターン認識受容体（PRR）によって活性化されるが、PRRは非感染性自己によっては活性化されないとされていた。しかし、これらのモデルのいずれも、非細胞変性ウイルス感染、移植片拒絶反応、抗腫瘍免疫を説明するには不十分である。^[4]

1994年、ポリー・マッツィンガーは危険モデルを定式化し、免疫系が病原体の存在やストレス下にある細胞からの警報信号に基づいて脅威を特定し、免疫応答を開始するという理論を立てました。 ^{[5] [6]組織は損傷やストレスを受けると、通常、}壊死やピロプトーシスなどの非サイレントタイプの細胞死を起こし、DNA、RNA、熱ショックタンパク質（Hsp）、ヒアルロン酸、血清アミロイドAタンパク質、ATP、尿酸、インターフェロン-α、インターロイキン-1β、CD40Lなどのサイトカインなどの危険信号を樹状細胞に検出させます。^{[4] [6] [7]比較すると、腫瘍性腫瘍は、制御された}アポトーシスがほとんどの危険信号を分解し、悪性細胞の検出と破壊を防ぐため、有意な免疫応答を引き起こしません。^[8]

マツィンガーの研究は、体の組織が免疫の原動力であり、損傷の場所と範囲に関する警告信号を発して付随的な損傷を最小限に抑えることを強調しています。^{[9] [10]}獲得免疫系は、抗原提示細胞を使用してBリンパ球とTリンパ球を活性化し、特定の抗体を生成する自然免疫系に依存しており、樹状細胞数の低下が分類不能型免疫不全症（CVID）につながることで例証されます。^[11]たとえば、腸細胞は細菌の侵入時に形質転換成長因子ベータ（TGF-β）を分泌し、B細胞による免疫グロブリンA（IgA）の産生を刺激します。^[12]同様に、肝臓のT細胞の30～40%はI型ナチュラルキラーT（NTK）細胞であり、インターロイキン4（IL-4）を供給して、ナイーブCD4+T細胞をI型ではなく2型ヘルパーT細胞に誘導する臓器特異的反応を引き起こします。^{[13] [14]}

危険モデルでは、細胞死がサイレントでなく細胞内物質を放出したり、独自のシグナル伝達タンパク質を発現して免疫反応を刺激すると考えられていますが、損傷関連分子パターン（DAMP）モデルでは、免疫系が生体分子の露出した疎水性領域に反応すると理論づけられています。2004年、Seung-Yong SeongとMatzingerは、細胞損傷によって変性やタンパク質のミスフォールディングが引き起こされると、露出した疎水性領域が凝集して免疫受容体への結合性が向上すると主張しました。^[15]

パターン認識受容体（PRR）は、抗原提示細胞の表面受容体のファミリーであり、トール様受容体（TLR）、ヌクレオチドオリゴマー化ドメイン（NOD）様受容体、^[16]、 レチノイン酸誘導遺伝子-I（RIG-I）様受容体^[17]、およびC型レクチン様受容体（CLR）が含まれます。^{[18]これらは、DAMPとPAMPの両方を含むカテゴリであるアラーミンを認識し、その}抗原領域を処理してTヘルパー細胞に提示します。^[6]