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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | DA-Phe; DA-PHEN; ドーパミン-フェニルアラニン複合体 |
| 薬物クラス | モノアミン前駆体、ドーパミン受容体作動薬 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ3 |
| モル質量 | 300.358 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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DA-フェンはドーパミン-フェニルアラニン複合体としても知られ、前臨床評価中の合成 ドーパミン プロドラッグである。[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7]ドーパミン自体は親水性で血液脳関門を通過できないため、末梢選択性を示す。[2] DA-フェンは受動拡散および/または能動輸送を介して中枢神経系に進入できるドーパミンプロドラッグとして開発された。[1] [2]
DA-Phen はドーパミンとアミノ酸フェニルアラニン(Phe または Phen)の複合体です。 [1] [2]脳酵素によってゆっくりと分解されて( t ½ = 460分) 遊離ドーパミンになりますが、ヒトの血漿でも急速に加水分解されます(t ½ = 28分)。[2]この薬はプロドラッグとして意図されていましたが、ドーパミンD 1 様受容体やD 2様受容体と直接相互作用する可能性もあります。[1] [5] [4] [6] DA-Phen は動物において中枢媒介効果を示しており、認知柔軟性の向上、空間学習および記憶の改善、抗うつ薬および抗不安薬のような効果、エタノール摂取量の減少などが含まれます。[1] [7] [5]
DA-TrpやDA-Leuなどの他の類似体も開発され、研究されている。 [4]
参照
- 神経伝達物質プロドラッグ
- リスデキサンフェタミン（デキストロアンフェタミン-リジン結合体）
- ドプアミド
- ドカルパミン
参考文献
- ^ abcde Sutera FM、De Caro V、Giannola LI（2017年1月）。「CNS薬の標的化を改善する部分としての小さな内因性分子」。薬物送達に関する専門家 の意見。14 （1）：93–107。doi ： 10.1080 / 17425247.2016.1208651。PMID 27367188。
最近、DAはPhe（DA-Phen、図2A）および他のPheモノ置換部分と共役され、DAをCNSに運ぶことができる関連神経伝達物質誘導体を得ています[35,36]。特に、DA-Phenの物理化学的特性、例えば分子量やLogDは、生体膜を通過する能力に有利です[35]。 DA-フェンが中枢神経系に到達する適性は、PAMPA-BBBモデルとCaco-2モデルを用いたin vitroの複合アプローチで評価された。BBBを介した輸送は、主にキャリア媒介プロセスを伴う細胞透過によって起こった。分子ドッキング分析により、この結合体がヒト脳受容体の特定されたD1結合部位の深いポケットと相互作用することが証明された[37]。ラットに投与後、DA-フェンは未経験の被験者の認知柔軟性を一貫して向上させたが、アルコール自己投与の訓練を受けたラットでは、結合体はエタノール摂取と強制禁酒の兆候の両方を減らすことができる[38]。
- ^ abcde Haddad F, Sawalha M, Khawaja Y, Najjar A, Karaman R (2017年12月). 「パーキンソン病治療のためのドーパミンおよびレボドパプロドラッグ」.分子. 23 (1): 40. doi : 10.3390/molecules23010040 . PMC 5943940 . PMID 29295587.
1.5. ペプチド輸送媒介プロドラッグ Giannola et al. [80] は、2-アミノ-N-[2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-エチル]-3-フェニルプロピオンアミドドーパミンプロドラッグ (DA-PHEN) を提案している (図10) [81]。これは、BBB 内因性トランスポーターと相互作用し、容易に CNS に入るように、ドーパミンと中性アミノ酸の縮合によって合成されました。DA-PHEN は脳酵素によってゆっくりと分解され (t 1/2 460 分)、脳内で遊離ドーパミンを生成しますが、ヒト血漿中では急速に加水分解されます (t 1/2 28 分)。DA-PHEN の化学的安定性研究では、消化管で DA が放出されないことが証明されており、また、プロドラッグは模擬腸粘膜を通過できます。最近、De Caro ら [81] は、DA-PHEN が CNS に浸透する能力を in vitro で研究しました。研究チームは、研究で並列人工透過性アッセイ (PAMPA) と Caco-2 モデルを使用しました。 DA-PHEN の分子量が比較的低く (300.35 Da)、log DPh が 7.4 (0.76) と推定実験値 [80] は生体膜を通過する可能性が高いことを示していますが、PAMPA-BBB を通過する輸送は非常に限られていることがわかりました [81]。実際、見かけの透過性は 3.2 × 107 cm/s であり、受動的な経細胞経路で BBB を通過する DA-PHEN の能力が低いことを示しています。Caco-2 細胞を介した輸送試験では、PAMPA-BBB システムで計算された値と比較して DA-PHEN フラックスが著しく増加しました。しかし、DA-PHEN で見られる高い浸透率は単純な拡散だけでは得られず、キャリアを介した輸送も関与している可能性があります [82]。
- ^ Di Battista V、Hey-Hawkins E（2022年5月）。「パーキンソン病治療のためのプロドラッグの開発：血液脳関門透過のための新しい無機スキャフォールド」。Journal of Pharmaceutical Sciences。111（5）：1262–1279。doi ： 10.1016 /j.xphs.2022.02.005。PMID 35182542。DA -PHEN（ XXXXI ）：ドーパミンプロドラッグとして分類でき、ペプチド輸送媒介
プロドラッグのグループに属します。BBBを容易に通過してCNSに到達できます。この分子は、ドーパミン作動性神経伝達と相関する認知能力を調節するそれ自体が薬物として機能することも提案されています。前臨床研究が次のステップとして実施されます。
- ^ abc Tutone M、Chinnici A、Almerico AM、Perricone U、Sutera FM、De Caro V (2016 年 11 月)。「潜在的な D1 ドーパミン調節剤としてのドーパミンアミノ酸複合体の設計、合成、予備評価」。European Journal of Medicinal Chemistry。124 : 435–444。doi :10.1016/j.ejmech.2016.08.051。PMID 27597419 。
- ^ abc De Caro V、Sutera FM、Gentile C、Tutone M、Livrea MA、Almerico AM、他 (2015 年 12 月)。「新しい潜在的ドーパミン作動薬に関する研究: in vitro BBB 透過性、in vivo 行動効果、分子ドッキング評価」。Journal of Drug Targeting。23 ( 10): 910–925。doi : 10.3109 /1061186X.2015.1035275。PMID 26000952 。
- ^ ab Sutera FM、Giannola LI、Murgia D、De Caro V（2017年12月）。「新しいドーパミン作動薬DA-Phenの生体内臓器取り込みの評価とCYP介在代謝のシリコ予測」。計算生物学および化学。71 ：63–69。doi ：10.1016/ j.compbiolchem.2017.09.012。PMID 28985485 。
- ^ ab ステラ FM、デ カロ V、カニッツァーロ C、ジャンノーラ LI、ラヴァンコ G、プレシア F (2016 年 9 月)。 「ドーパミンとアミノ酸の結合体であるDA-Phenがアルコール摂取と強制禁欲に及ぼす影響」。行動脳研究。310：109-118。土井：10.1016/j.bbr.2016.05.006。PMID 27155501。