チェックポイント阻害剤

FDAによって承認された最初のチェックポイント抗体は、2011年にメラノーマの治療薬として承認されたイピ​​リムマブです。^{[ 2 ]}これは免疫チェックポイント分子CTLA-4を阻害します。臨床試験では、特に他の薬剤との併用において、抗CTLA-4療法が肺がんや膵臓がんに一定の効果をもたらすことも示されています。^{[ 12 ] [ 13 ]}

しかし、チェックポイント阻害（特にCTLA-4阻害抗体）またはチェックポイント阻害抗体の組み合わせで治療を受けた患者は、皮膚、消化器、内分泌、または肝臓の自己免疫反応などの免疫関連の有害事象に苦しむリスクが高い。^{[ 14 ]}これらは、抗CTLA-4抗体を血流に注射して投与したときに誘導されるT細胞活性化の広範さによる可能性が最も高い。

膀胱癌のマウスモデルを用いて、研究者らは、腫瘍部位への低用量抗CTLA-4の局所注射が、抗体を血液中に投与した場合と同じ腫瘍抑制能力を持つことを発見した。^{[ 15 ]}同時に、循環抗体のレベルは低く、抗CTLA-4療法の局所投与は副作用が少ない可能性があることを示唆している。^{[ 15 ]}

IgG4 PD-1抗体ニボルマブ（商品名オプジーボ、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社開発）の初期臨床試験結果は2010年に発表された。 ^{[ 1 ]} 2014年に承認された。ニボルマブは、メラノーマ、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫の治療薬として承認されている。^{[ 16 ]}

• ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）は、2014年にFDAによって承認された別のPD-1阻害剤であり、米国で承認された2番目のチェックポイント阻害剤です。^{[ 17 ]}キイトルーダはメラノーマと肺がんの治療薬として承認されており、メルク社によって製造されています。^{[ 16 ]}
• スパルタリズマブ（PDR001）は、ノバルティスが固形腫瘍とリンパ腫の両方を治療するために開発しているPD-1阻害剤です。^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}

2016年5月、PD-L1阻害剤アテゾリズマブが膀胱がんの治療薬として承認された。^{[ 21 ]}

LAG-3阻害剤

2022年、FDAは、外科的に切除できない、または体内に転移している未治療の黒色腫の12歳以上の患者向けに、レラトリマブとニボルマブ（オプジーボ）の併用療法をオプデュアラグという名称で販売することを承認した。レラトリマブは、LAG-3と呼ばれる免疫細胞上のタンパク質を阻害する。^{[ 22 ]}

さらに最近では、ユビキチンリガーゼ活性を持つ別の分子であるCISH（サイトカイン誘導性SH2含有タンパク質）が、T細胞受容体リガンド結合（TCR）によって誘導され、重要なシグナル伝達中間体であるPLC-γ-1を分解の標的とすることで、TCRを負に制御することがわかった。^{[ 24 ]}エフェクターT細胞におけるCISHの欠失は、TCRシグナル伝達とそれに続くエフェクターサイトカイン放出、増殖、生存を劇的に増強することが示されている。CISHをノックアウトまたはノックダウンした腫瘍特異的エフェクターT細胞の養子移入により、機能的親和性と長期腫瘍免疫が有意に増加した。驚くべきことに、Cishの標的とされるSTAT5の活性には変化がなかった。T細胞におけるCISHノックアウトはPD-1発現を増加させ、CISHノックアウトT細胞の養子移入はPD-1抗体阻害と相乗的に組み合わさり、前臨床動物モデルにおいて持続的な腫瘍退縮と生存をもたらした。したがって、Cishは、がんに対する養子免疫療法を劇的に強化する可能性を秘めた、T細胞固有の免疫チェックポイントの新しいクラスを表しています。^{[ 25 ] [ 24 ] [ 26 ]}