セフトビプロール

セフトビプロールは、ゼブテラなどのブランド名で販売されている第5世代^{[ 7 ]}セファロスポリン系抗菌薬で、院内肺炎（人工呼吸器関連肺炎を除く）および市中肺炎の治療に使用されます。バシレア・ファーマシューティカ社がゼブテラおよびマベリオのブランド名で販売しています。 ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}他のセファロスポリンと同様に、セフトビプロールは、重要なペニシリン結合タンパク質に結合し、細菌の細胞壁の合成に不可欠なトランスペプチダーゼ活性を阻害することによって抗菌作用を発揮します。セフトビプロールは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌株のペニシリン結合タンパク質2aに対して高い親和性を持ち、異なるmecA遺伝子相同体（mecCまたはmecALGA251）を発現する株に対しても活性を維持します。セフトビプロールはまた、肺炎連鎖球菌（ペニシリン中間耐性）のペニシリン結合タンパク質2b、肺炎連鎖球菌（ペニシリン耐性）のペニシリン結合タンパク質2x、および腸球菌のペニシリン結合タンパク質5にも結合します。^{[ 14 ]}

黄色ブドウ球菌血流感染症（菌血症）の成人では、最も一般的な副作用として、貧血、吐き気、血中カリウム値の低下（低カリウム血症）、嘔吐、下痢、特定の肝機能検査値（肝酵素およびビリルビン）の上昇、血中クレアチニン値の上昇、高血圧、白血球数の減少（白血球減少症）、発熱、腹痛、真菌感染症、頭痛、呼吸困難などが挙げられます。^{[ 15 ]}急性細菌性皮膚および皮膚構造感染症の成人では、最も一般的な副作用として、吐き気、下痢、頭痛、注射部位反応、肝酵素値の上昇、発疹、嘔吐、味覚異常などが挙げられます。^{[ 15 ]}市中感染性細菌性肺炎の成人では、最も一般的な副作用として、吐き気、肝酵素値の上昇、嘔吐、下痢、頭痛、発疹、不眠症、腹痛、静脈炎、高血圧、めまいが挙げられます。^{[ 15 ]}市中感染性細菌性肺炎の小児では、最も一般的な副作用として、嘔吐、頭痛、肝酵素値の上昇、下痢、注入部位反応、静脈炎、発熱が挙げられます。^{[ 15 ]}

セフトビプロールメドカリルは、2024年4月に米国で医療用途として承認されました。^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

米国では、セフトビプロールは、右心系感染性心内膜炎を含む黄色ブドウ球菌血流感染症（菌血症）の成人^{[ 6 ]}、急性細菌性皮膚および皮膚構造感染症（ABSSSI）の成人^{[ 6 ]}、および市中感染性細菌性肺炎の患者^{[ 6 ] [ 15 ] [ 17 ]の治療に適応される。}

セフトビプロールは、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の広範囲にわたる病原体に対して、試験管内で抗菌活性を示しています。グラム陽性菌の中では、セフトビプロールは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、ならびにリネゾリド、ダプトマイシン、またはバンコマイシンに対する感受性が低下したメチシリン耐性黄色ブドウ球菌株に対して、良好な試験管内活性を示しています。 ^{[ 19 ]}セフトビプロールはまた、肺炎連鎖球菌（ペニシリン感受性、ペニシリン耐性、およびセフトリアキソン耐性株を含む）およびエンテロコッカス・フェカリスに対して強力な活性を示していますが、エンテロコッカス・フェシウムに対しては活性を示していません。グラム陰性病原体に対して、セフトビプロールは、インフルエンザ菌（アンピシリン感受性株と非感受性株の両方を含む）、緑膿菌、および広域スペクトルβ-ラクタマーゼを産生しない大腸菌、肺炎桿菌、プロテウス・ミラビリスの株に対して良好なin vitro活性を示した。他のすべてのセファロスポリンと同様に、セフトビプロールは広域スペクトルβ-ラクタマーゼを産生する株に対しては不活性であった。^{[ 20 ]}

セフトビプロールの有効性は、院内肺炎および市中肺炎の患者を対象とした2つの大規模な無作為化二重盲検第III相臨床試験で実証されています。セフトビプロールは、院内肺炎（人工呼吸器関連肺炎を除く）の治療においてセフタジジムとリネゾリドの併用療法に劣らず、市中肺炎の治療においてリネゾリドの有無にかかわらずセフトリアキソンに劣らないことが示されました。^{[ 21 ] [ 22 ]}

セフトビプロールは、黄色ブドウ球菌に対してリファンピシン、バンコマイシン、ダプトマイシンよりも優れた抗バイオフィルム活性を示しました。そのため、医療機器関連感染症におけるその役割がますます検討されています。^{[ 23 ] [ 24 ]}

セフトビプロールはメドカリルプロドラッグであるセフトビプロールメドカリルの活性代謝物であり、静脈内投与のみに使用可能です。主に腎臓から排泄されます。^{[ 25 ]}

セフトビプロールメドカリルによる黄色ブドウ球菌血流感染症（菌血症）の治療効果は、無作為化、対照、二重盲検、多国籍、多施設共同試験で評価された。 ^{[ 15 ]}この試験では、研究者らは390人の参加者を無作為にセフトビプロールメドカリル（192人）またはダプトマイシン＋オプションのアズトレオナム（比較対象）（198人）の投与群に割り付けた。^{[ 15 ]}この試験の有効性の主要評価項目は、抗生物質を無作為に割り付けてから70日後の治療後評価訪問時の全体的な成功（生存、症状の改善、黄色ブドウ球菌菌血症の血流からの消失、新たな黄色ブドウ球菌菌血症の合併症がないこと、および他の潜在的に有効な抗生物質が使用されないことと定義）であった。^{[ 15 ]}セフトビプロールメドカリルを投与された参加者の69.8%が全体的な成功を収めたのに対し、比較対照薬を投与された参加者では68.7%であった。^{[ 15 ]}

急性細菌性皮膚および皮膚構造感染症の治療におけるセフトビプロールメドカリルの有効性は、無作為化、対照、二重盲検、多国籍試験で評価されました。^{[ 15 ]}この試験では、研究者らは679人の参加者を無作為にセフトビプロールメドカリル（335人）またはバンコマイシン＋アズトレオナム［比較薬］（344人）のいずれかに割り付けました。^{[ 15 ]}有効性の主要評価項目は、治療開始後48～72時間後の早期臨床反応でした。^{[ 15 ]}早期臨床反応には、原発性皮膚病変の少なくとも20%の縮小、少なくとも72時間の生存、および追加の抗菌治療や予定外の手術がないことが求められました。^{[ 15 ]}セフトビプロールメドカリルを投与された参加者のうち、91.3%が必要な時間枠内で早期臨床反応を達成したのに対し、比較薬を投与された参加者では88.1%でした。^{[ 15 ]}

市中感染性細菌性肺炎の成人患者に対するセフトビプロールメドカリルの有効性は、無作為化、対照、二重盲検、多国籍、多施設共同試験で評価された。^{[ 15 ]}この試験では、市中感染性細菌性肺炎で入院し、少なくとも3日間の静脈内抗菌薬治療を必要とする成人患者638人を、セフトビプロールメドカリル（314人）またはセフトリアキソン（オプションでリネゾリド併用）[比較対象]（324人）のいずれかに無作為に割り付けた。^{[ 15 ]}有効性の主要評価項目は、治療終了後7～14日後に行われた治癒判定時の臨床的治癒率であった。^{[ 15 ]}セフトビプロールメドカリルを投与された患者のうち、76.4%が臨床的治癒を達成したのに対し、比較対象を投与された患者では79.3%であった。^{[ 15 ]}追加の分析では、3日目の時点での臨床的成功率を検討したところ、セフトビプロールメドカリル投与群では71%、比較対照群では71.1%であった。^{[ 15 ]}

成人と小児における市中感染性細菌性肺炎の経過が類似していることから、市中感染性細菌性肺炎の3か月から18歳未満の小児に対するセフトビプロールメドカリルの承認は、成人におけるセフトビプロールメドカリルの市中感染性細菌性肺炎試験と、肺炎の3か月から18歳未満の小児138人を対象とした試験からのエビデンスによって裏付けられました。^{[ 15 ]}

米国食品医薬品局（FDA）は、市中感染性細菌性肺炎、急性細菌性皮膚および皮膚構造感染症、黄色ブドウ球菌血流感染症（菌血症）の適応症について、セフトビプロールメドカリルの優先審査、ファストトラック、適格感染症製品指定の申請を承認した。 [ 15 ] ^FDAは、 Basilea Pharmaceutica International Ltd.にZevteraの承認を与えた。^{[ 15 ]}

• ClinicalTrials.govにおける「黄色ブドウ球菌菌血症患者の治療におけるセフトビプロール」の臨床試験番号はNCT03138733です。
• ClinicalTrials.govにおける「急性細菌性皮膚・軟部組織感染症患者の治療におけるセフトビプロール」の臨床試験番号はNCT03137173です。
• ClinicalTrials.govにおける「市中肺炎患者の治療におけるセフトビプロール」の臨床試験番号はNCT00326287です。
• ClinicalTrials.govにおける「小児肺炎患者の治療におけるセフトビプロール」の臨床試験番号はNCT03439124です。