アベルメクチン

アベルメクチンは、寄生虫による感染を治療し、害虫を減らすために使用される一連の医薬品および殺虫剤です。これらは、強力な駆虫および殺虫特性を持つ16員環大環状ラクトン誘導体のグループです。 ^{[2] [3]}これらの天然化合物は、土壌放線菌であるストレプトマイセス・アベルミティリスによって発酵産物として生成されます。8つの異なるアベルメクチンが、通常80:20から90:10の比率で主要（a成分）およびマイナー（b成分）成分を含む4対の相同化合物（A1、A2、B1、B2）で単離されました。^{[3] B1aとB1bの混合物であるアベルメクチンB1は、医薬品および殺虫剤の}アバメクチンです。アベルメクチンから派生した他の駆虫薬には、イベルメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチンなどがあります。

2015年のノーベル生理学・医学賞の半分は、アベルメクチン^[4]の発見によりウィリアム・C・キャンベルと大村智に授与されました。 「アベルメクチンの誘導体は、河川盲目症やリンパ系フィラリア症の発生率を大幅に低下させ、他の寄生虫病の数の増加に対しても有効性を示しています。」

1978年、静岡県伊東市川奈で採取された土壌サンプルから北里研究所で放線菌が分離されました。その年の後半、分離された放線菌は検査のためメルク・シャープ・アンド・ドーム研究所に送られました。分離された放線菌を使用して、慎重に管理されたさまざまな培養液が発酵されました。初期のテストでは、全発酵培養液の一部が、顕著な毒性なしに、マウスのネマトスピロイデス・デュビウスに対して少なくとも8倍の範囲で活性を示しました。これに続いて、駆虫活性が分離され、密接に関連する化合物のファミリーとして特定されました。化合物は最終的に特徴付けられ、それらを生産する新しい種は1978年にメルクのチームによって記述され、ストレプトマイセス・アベルミティリス（おそらく、虫を殺すという意味の形容詞を意図して）と命名されました。^[5]

2002年、北里大学北里生命科学研究所および北里研究所の高橋洋子らは、ストレプトマイセス・アベルミティリスをストレプトマイセス・アベルメクチニウスに改名することを提案した。^[6]

最近よく使われている治療法は、経口、非経口、局所、または局所的（獣医用ノミ忌避剤「点眼薬」など）投与によるアベルメクチンである。アベルメクチンは、300 μg/kg以下の投与量で、家畜の広範囲の線虫や節足動物の寄生虫に対して活性を示す（特に断りのない限り、ヒトから馬、ペットに至るまで、イベルメクチン200 μg/kgが種間標準であると思われる）。^[要出典]マクロライド系やポリエン系抗生物質とは異なり、アベルメクチンには顕著な抗菌作用や抗真菌作用はない。^[7]

アベルメクチンは、主に前口動物に特有のグルタミン酸依存性塩素チャネルにおけるグルタミン酸の効果を高めることによって、無脊椎動物の神経細胞と筋肉細胞の電気活動の伝達を阻害し、^[8] γ-アミノ酪酸受容体 にはわずかな影響を及ぼします。^{[9] [10] [11]これにより、細胞内に塩素イオンが流入し、無脊椎動物の神経筋系の過分極とそれに続く麻痺を引き起こします。哺乳類は前口動物に}特有のグルタミン酸依存性塩素チャネル を持たないため、同等の用量は毒性がありません 。^{[12] [疑わしい–議論] [8]}

アベルメクチンに対する耐性が報告されており、これは使用を控えることを示唆している。^[13]線虫Caenorhabditis elegansにおける耐性は、最も明白な経路であるグルタミン酸依存性塩素イオンチャネルの変異によって観察されている。^{[14] [15]}イベルメクチン、ピペラジン、ジクロルボスの併用に関する研究でも、毒性の可能性が示されている。 ^[16]アベルメクチンは、LPS 誘発性の腫瘍壊死因子、一酸化窒素、プロスタグランジンE2 の分泌、および細胞内 Ca ²⁺濃度の上昇を阻害すると報告されている。^{[17]副作用は通常一過性である。重篤な副作用はまれであり、おそらく相当の過剰摂取でのみ発生するが、}昏睡、低血圧、呼吸不全 などがあり、死に至る可能性がある。特異的な治療法はないが、対症療法によって通常は良好な予後が得られる。^{[18] [19]}

S. avermitilis由来のアベルメクチン生合成遺伝子クラスターの配列が決定されている。^[20]アベルメクチン生合成遺伝子クラスターは、アベルメクチン生産の4つのステップを担う酵素をコードしている：1)ポリケチド合成酵素によるアベルメクチンアグリコンの生産、2)アグリコンの修飾、3)修飾糖の合成、および4)修飾アベルメクチンアグリコンのグリコシル化。この遺伝子クラスターは、構造上わずかな違いがある8種類のアベルメクチンを生産することができる。^[1]

アベルメクチンの初期アグリコンは、4 つのタンパク質 (AVES 1、AVES 2、AVES 3、AVES 4) のポリケチド合成酵素活性によって合成されます。この酵素複合体の活性は、I 型ポリケチド合成酵素に似ています。 ^[1] 2-メチルブチリル CoA またはイソブチリル CoA のいずれかを開始単位として使用し、7 つの酢酸単位と 5 つのプロピオン酸単位で延長して、それぞれアベルメクチン「a」シリーズまたは「b」シリーズを生成します。^{[1]その後、初期アグリコンは、分子内}環状エステルの形成によって AVES 4 のチオエステラーゼドメインから放出されます。^[1]

アベルメクチンの初期アグリコンは、アベルメクチン生合成遺伝子クラスター内の他の酵素によってさらに修飾される。AveE はシトクロム P450 モノオキシゲナーゼ活性を持ち、C6 と C8 の間のフラン環形成を促進する。^[1] AveF は NAD(P)H 依存性ケトレダクターゼ活性を持ち、C5 ケト基をヒドロキシルに還元する。^[1] AveC はモジュール 2 の脱水酵素活性に影響を与える (C22-C23 に影響) が、そのメカニズムは明らかではない。^{[20] [1]} AveD は SAM 依存性 C5 O-メチルトランスフェラーゼ活性を持つ。^[1] AveC または AveD がアグリコンに作用するかどうかによって、結果として生じるアベルメクチン アグリコンがそれぞれシリーズ「A」または「B」のアベルメクチンとシリーズ 1 または 2 のアベルメクチンを生成するかどうかが決まる (合成概略図表を参照)。^[1]

9 つのオープンリーディングフレーム (orf1 と aveBI-BVIII) は aveA4 の下流にあり、グリコシル化と糖合成に関与することが知られています。^[1] AveBII-BVIII は dTDP-L-オレアンドロースの合成に関与し、AveBI は dTDP-糖によるアベルメクチンアグリコンのグリコシル化に関与しています。^[1] orf1 の配列から、その産物は還元酵素活性を持つことが示唆されていますが、この機能はアベルメクチン合成には必要ではないようです。^[1]

アバメクチンは市販のアリ用ベイトトラップの有効成分です。アバメクチンから作られたイベルメクチンは、人間に多岐にわたり使用されています。日本学士院のために共同開発者の大村智氏とアンディ・クランプ氏が執筆した論文（イベルメクチン：日本発の「奇跡の薬」：人間への使用の観点）によると、イベルメクチンは世界中で何十億もの人々の生活を改善しており、寄生虫駆除剤としての用途だけではありません。^[21]

• ミルベマイシンは化学的に密接に関連した寄生虫駆除剤のグループです。
• アベルメクチン/イベルメクチンのグリコランダム化