グリコランダム化

化学酵素的グリコランダム化は、天然物グリコシルトランスフェラーゼが非天然糖ヌクレオチド供与体を利用できることを示唆したハッチンソンらの初期の経路工学研究に触発されたものである。^{[ 6 ]}化学酵素的グリコランダム化の最初のプラットフォームは、2つの非常に許容性の高い糖活性化酵素（糖アノマーキナーゼと糖-1-リン酸ヌクレオチジルトランスフェラーゼ）のセットに基づいており、これらの多機能性グリコシルトランスフェラーゼの供与体として糖ヌクレオチドライブラリーを提供し、対応する糖キナーゼ^{[ 7 ]}とヌクレオチジルトランスフェラーゼ^{[ 8 ] [ 9 ]}の許容性は、酵素工学と指向性進化によって拡張された。この3つの酵素（キナーゼ、ヌクレオチジルトランスフェラーゼ、グリコシルトランスフェラーゼ）戦略の最初の応用により、30種類以上の異なるグリコシル化バンコマイシンが生産され、そのうちのいくつかは、化学選択的ハンドルを持つ糖の導入により、さらに化学選択的に多様化されました。^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}この酵素プラットフォームは、グリコシルトランスフェラーゼの進化^{[ 13 ]}と、カリケアマイシン生合成の文脈で最初に発見されたグリコシルトランスフェラーゼ触媒反応の可逆性の発見を活用することによって、さらに進歩しました。^{[ 14 ] [ 15 ]}

ネオグリコランダム化は、ペリとデュミーが最初に記述したアルコキシアミンベースの「ネオグリコシル化」反応に触発された化学選択的な糖鎖多様化法である。 ^{[ 16 ]}この反応はオキシイミニウム中間体を経て進行し、最終的に熱力学的に有利な閉環ネオグリコシドを生成する。ネオグリコシル化反応は、ネオグリコシドのアノマー立体特異性が熱力学的に駆動される広範囲の糖鎖およびアグリコン機能と互換性がある。重要なことに、構造および機能の研究により、ネオグリコシドはO-グリコシド比較対象の良い模倣体として機能することが明らかになっている。最初のネオグリコランダム化の概念実証はジギトキシンに焦点を当てており、78のジギトキシンネオグリコシドの迅速な生成と癌細胞株細胞毒性スクリーニングにより、抗癌活性が向上し、心毒性の可能性が低減された独自の類似体が明らかになった。^{[ 17 ]}このプラットフォームはその後自動化され、さまざまな天然物や医薬品の特性を調整するための効果的な医薬品化学ツールとして使用されています。^{[ 18 ]}

化学酵素的グリコランダム化とネオグリコランダム化はどちらも遊離還元糖と保護されていないアグリコンを使用するため、古典的なグリコシル化法に比べて顕著な進歩である。酵素的アプローチの顕著な利点は、生体内合成生物学アプリケーションで許容キナーゼ、ヌクレオチジルトランスフェラーゼ、および/またはグリコシルトランスフェラーゼをコードする対応する遺伝子を使用して生体内グリコランダム化を実現することである。^{[ 19 ]}しかし、酵素プラットフォームは使用する酵素の許容性に依存する。対照的に、化学選択的ネオグリコランダム化の主な障害はアルコキシルアミンハンドルの導入である。酵素的アプローチとは異なり、化学選択的方法のアノマー立体選択性は使用する還元糖に依存し、場合によってはアノマー混合物につながる可能性がある。