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| アスパラギン合成酵素 | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | SNS の | ||||||
| 代替記号 | 11as、AsnS | ||||||
| NCBI遺伝子 | 440 | ||||||
| HGNC | 753 | ||||||
| オミム | 108370 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_001673 | ||||||
| ユニプロット | P08243 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 6.3.5.4 | ||||||
| 軌跡 | 第7章 q21-q31 | ||||||
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アスパラギン合成酵素（またはアスパラギン酸アンモニアリガーゼ）は、アスパラギン酸からアスパラギンを生成する主に細胞質酵素です。[1]このアミド化反応は、グルタミン合成酵素によって促進される反応に似ています。この酵素は哺乳類の臓器に広く分布していますが、外分泌膵臓以外の組織では基礎発現が比較的低いです。[2]
特定の白血病株におけるアスパラギン合成酵素の平均以上の存在は、特に化学療法薬であるL-アスパラギナーゼに対する化学療法耐性の重要な要因であると考えられています。[3]
構造
大腸菌由来のアスパラギン合成酵素は、各サブユニットが2つの異なるドメインに折り畳まれた二量体タンパク質です。 [4] N末端領域は、6本鎖の反平行βシートの2層で構成され、その間にグルタミンの加水分解を担う活性部位があります。 [4] C末端ドメインは、両側にαヘリックスがある5本鎖の平行βシートで構成されています。このドメインは、Mg 2+ ATPとアスパラギン酸の両方の結合を担っています。 [4]これら2つの活性部位は、主にバックボーン原子と疎水性の非極性アミノ酸残基で裏打ちされたトンネルによって接続されています。 [4]
哺乳類由来のアスパラギン合成酵素の構造解析は、酵素の存在量が少なく、精製過程で不安定なため困難であった。[5]
機構
大腸菌由来のアスパラギンシンテターゼの情報を用いて、酵素のいくつかの基本的なメカニズムが解明されている。[5] N末端活性部位はグルタミンの加水分解を触媒し、グルタミン酸とアンモニアを生成する。 [ 5] C末端活性部位はアスパラギン酸の側鎖カルボキシレートの活性化を触媒し、求電子中間体であるβ-アスパルチル-AMP（βAspAMP）1と無機ピロリン酸（PPi）を形成する。[5] 2つの活性部位を結ぶトンネルは、アンモニア分子が共通の中間体として作用し、酵素の独立した活性部位で行われる2つの半反応を結合することを可能にする。[5]したがって、グルタミナーゼ部位で放出され、そこから導かれたアンモニア分子は、結合したβAspAMP 1を攻撃し、四面体中間体を介してアスパラギンとAMPを生成する。 [5]
関数
植物では、無機窒素は硝酸塩またはアンモニウムの形で環境から取り込まれます。[6]この窒素をアスパラギンに同化させて窒素のリサイクル、輸送、貯蔵に使用することは、植物の発育に不可欠なプロセスであり、アスパラギン合成酵素はこれらのアスパラギン貯蔵量を維持するために不可欠です。[6]アスパラギン合成酵素に依存する特定の発達過程には、発芽種子における窒素動員、生物的および非生物的ストレスに反応した栄養細胞における窒素のリサイクルと流れ、および供給源からシンク器官への窒素の再動員があります。[6]
哺乳類では、アスパラギン合成酵素の発現は細胞の成長と関連していることがわかっており、そのmRNA含有量は細胞周期の変化と関連している。[5]ハムスターBHK ts11細胞は不活性なアスパラギン合成酵素を産生し、このアスパラギン合成酵素活性の喪失は細胞アスパラギンの枯渇の結果として細胞内の細胞周期の停止に直接つながった。 [5]これらのハムスター細胞では、アスパラギン合成酵素mRNAの上方制御も観察された。[5]他の実験では、甲状腺刺激ホルモン処理の結果としてラットの静止甲状腺細胞がS期に入ると、アスパラギン合成酵素mRNA含有量が同時に増加することが実証された。[5]
クラス
アスパラギン合成酵素には2つの主要なグループがあるようです: [7] [6]
- 原核生物から単離された酵素（ asnA ）の大部分は、アンモニアを唯一の窒素源として利用します。[7] [6]
- 真核生物から単離された酵素および一部の原核生物から単離された酵素（asnB）は、グルタミンを優先窒素源として利用しますが、これらの酵素は代替基質としてアンモニアを使用することもできます。[7] [6]ヒトのグルタミン依存性ASは、7番染色体のq21.3領域に位置する単一の遺伝子によってコードされています。[8]真核生物にアンモニア依存性アスパラギン合成酵素がないのは、細胞内のアンモニア濃度を非常に低いレベルに維持する必要があるためと考えられます。[7]
臨床的意義
癌
白血病
がん細胞は急速な増殖および細胞分裂を示し、その結果栄養要求量が増大する。[5]原発性急性リンパ性白血病（ALL ）および多数のALL細胞株におけるアスパラギン合成酵素の発現レベルは正常細胞と比較して特に低いため、細胞は増殖に必要な栄養として循環血清アスパラギンに異常に依存するため、アスパラギン枯渇は効果的な治療法となる。[2] [5]その結果、L-アスパラギナーゼはALLの治療に利用される一般的な化学療法薬であり、血清アスパラギンを枯渇させるアスパラギナーゼ活性のため、リンパ腫などの他のアスパラギン合成酵素陰性がんにも応用できる可能性がある。[9]この血清アスパラギンの枯渇は、その後の細胞アスパラギンの急速な流出につながり、これもL-アスパラギナーゼによって直ちに作用され破壊される。[5]アスパラギンの枯渇に対するこれらの感受性癌からの一時的な反応により、栄養不足により腫瘍の成長は著しく阻害される。[5] [3]
ほとんどの体細胞は、このアスパラギン飢餓を打ち消し、L-アスパラギナーゼの影響に耐えるのに十分な基礎量のアスパラギン合成酵素を発現しています。[2] [3] [5]さらに、これらの正常細胞は、アスパラギンの枯渇に反応してアスパラギン合成酵素の発現をアップレギュレーションすることができ、さらに正常な細胞の活動に対する薬剤の毒性効果の一部を打ち消すことができます。これは化学療法薬にとって望ましい特性です。[2] [3] [5]
しかし、アスパラギナーゼ耐性癌の場合には逆の効果が見られる。[3]これらの耐性癌では、L-アスパラギナーゼによる血中アスパラギン枯渇の影響により、代わりに補償するためにアスパラギン合成酵素の過剰発現が顕著になり、化学療法薬の効果が事実上無効になる。[3]例えば、マウスモデルでは、L-アスパラギナーゼへの曝露から24時間後、枯渇に耐性のある腫瘍は、アスパラギン合成酵素の発現が5～19倍増加して反応した。[10]これらの耐性腫瘍はまた、さらなる発現を促すL-アスパラギナーゼを適用しなくても、本質的により高いレベルのアスパラギン合成酵素活性を発現する。[11]同様の傾向はヒトの研究でもよく見られ、治療後のアスパラギナーゼ耐性症例では、感受性症例の無視できるほどの活性と比較して、高レベルのアスパラギン合成酵素活性が検出される。[12]耐性ヒト白血病細胞株の試験管内研究で見られるように、アスパラギン枯渇因子を除去してから6週間後でも、アスパラギン合成酵素の発現レベルの増加は基底状態に戻ることができず、代わりに高いレベルのままで薬剤耐性が継続しました。[13]
これらの研究ではASNSの持続的な過剰発現の根底にあるメカニズムは報告されていないが、L-アスパラギナーゼ治療後に再発した2人のT-ALL患者のトランスクリプトームプロファイリングにより、KMT2Eとのプロモータースワップが繰り返され、ASNSの過剰発現とL-アスパラギナーゼ耐性につながることが明らかになった。[14]さらに、マウスモデルシステムでは、L-アスパラギナーゼ感受性腫瘍細胞を致死量未満のL-アスパラギナーゼ濃度で繰り返し継代培養すると、最終的に耐性細胞になる可能性があることが実証されており、低用量化学療法治療が耐性細胞の発生を効果的に促進する可能性があるという潜在的な懸念がある。[15]
卵巣がんの潜在的バイオマーカー
多くのヒト卵巣細胞株において、L-アスパラギナーゼの効能とアスパラギン合成酵素タンパク質レベルとの相関が観察されている。[16]前述のように、この結果はヒト白血病細胞株でも同様の観察結果を確認した。[16]したがって、アスパラギン合成酵素は卵巣癌のスクリーニングおよび潜在的な治療におけるバイオマーカーとして使用できる可能性がある。[16]
固形腫瘍の転移における潜在的な役割
PC-3前立腺癌細胞を接着培養から懸濁培養に適応させることにより転移細胞で上皮から間葉系への移行を模倣し、その後、この懸濁への適応と同時に起こる遺伝子発現の変化を調べた。[17]アスパラギン合成酵素の発現は、接着細胞よりも懸濁細胞の方が6倍高いことがわかった。[17]確立された転移性マウスモデルにおけるヒト乳癌細胞株の異種移植では、[2] [18]マウス血液から単離された循環腫瘍細胞中のアスパラギン合成酵素は、親細胞株と比較して上昇していた。[2] [18]これらの循環腫瘍細胞をin vitro培養に戻して低酸素状態にさらすと、親細胞株よりも高い基礎発現とアスパラギン合成酵素の誘導を示した。[2] [ 18]これらの循環腫瘍細胞は、低酸素条件下での軟寒天アッセイでコロニー形成能力が増加し、異種移植として再移植されたときにより速く成長することも判明しました。 [ 2] [18]転移細胞におけるアスパラギナーゼ合成酵素の増加した有病率は、その活性が循環腫瘍細胞の生存に有益である可能性があることを示唆しています。[2] [18]
トリビア
モルモットは血清中に検出可能なレベルのL-アスパラギナーゼが含まれているため、天然のアスパラギン合成酵素の発現レベルが最も高い動物の1つです。[10]
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のアスパラギン+シンテターゼ