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葉酸拮抗薬は、葉酸（ビタミンB9 ）の作用を拮抗（阻害）する代謝拮抗薬の一種です。[1]体内での葉酸の主な機能は、セリン、メチオニン、チミジン、プリンの生合成に関与するさまざまなメチルトランスフェラーゼの補因子として働くことです。その結果、葉酸拮抗薬は細胞分裂、DNA/RNA合成と修復、タンパク質合成を阻害します。プログアニル、ピリメタミン、トリメトプリムなどは、細菌、原生動物、真菌などの微生物における葉酸の作用を選択的に阻害します。葉酸拮抗薬の大半は、ジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）を阻害することで作用します。[2]
利用可能なエージェントの比較
機構
多くは主に DHFR 阻害剤ですが、ラルチトレキセドはチミジル酸合成酵素の阻害剤であり、ペメトレキセドは DHFR と 3 番目の酵素の両方を阻害します。
葉酸代謝阻害薬は、DNA と RNA の合成中に特に作用するため、細胞周期の S 期に細胞毒性があります。したがって、急速に分裂する細胞 (悪性細胞や骨髄細胞、消化管や口腔粘膜など) に対しては毒性が強く、これらの細胞は DNA をより頻繁に複製するため、これらの非癌細胞の成長と増殖を阻害し、上記の副作用を引き起こします。
制限事項
副作用
抗葉酸剤の作用は、特に分裂の早い細胞を標的とし、骨髄、皮膚、髪に悪影響を及ぼす傾向があります。妊娠初期の胎児の健全な発育には葉酸が不可欠であるため、抗葉酸剤の使用は妊娠中に強く禁忌であり、重大な催奇形性リスクを伴います。
低用量のメトトレキサートは葉酸の貯蔵を枯渇させ、葉酸欠乏症に似た副作用を引き起こす可能性があります。高葉酸食と葉酸サプリメントはどちらも、低用量メトトレキサートの有効性を低下させることなく、その毒性副作用を軽減するのに役立つ可能性があります。[8] [9] 上記の健康上の問題のために低用量メトトレキサートを服用している人は、葉酸サプリメントの必要性について医師に相談する必要があります。
抵抗
がん治療における葉酸の役割は十分に確立されていますが、その長期的な効果は細胞反応によって減少します。テトラヒドロ葉酸 (THF) の減少に反応して、細胞は DHF を THF に還元する酵素である DHF 還元酵素の転写を多く開始します。メトトレキサートはDHF 還元酵素の競合阻害剤であるため、DHF 還元酵素の濃度が上昇すると、薬剤の阻害を克服できます。
抗葉酸薬耐性を減らすために多くの新薬が開発されている。[10] [11]
葉酸と拮抗する薬剤
抗葉酸薬という名前は通常、意図的な葉酸拮抗作用を持つ薬剤を指します。対照的に、いくつかの薬物クラスには、軽度または重度の副作用として、偶発的に葉酸を拮抗する薬剤があります。この影響は、薬を服用している女性が妊娠した胎児に神経管欠損を引き起こす場合を除いて、気づかれないことがよくあります。そのような薬剤には、一部の抗けいれん薬（バルプロ酸、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン）とトリメトプリムが含まれます。ラモトリギンも抗けいれん薬であり、（ in vitro試験から）弱い抗葉酸作用が知られています。[12]
参照
- スルホンアミドは、葉酸の生合成を阻害することによって作用する抗菌剤の一種です。
参考文献
- ^ 「NCI: 抗葉酸剤」。
- ^ Ivan M. Kompis、Khalid Islam、Rudolf L. Then (2005)。「DNA および RNA 合成: 葉酸拮抗薬」。Chem . Rev. 105 (2): 593–620。doi :10.1021/cr0301144。PMID 15700958 。
- ^ 「Trexall、Rheumatrex（メトトレキサート）の投与量、適応症、相互作用、副作用など」。Medscape Reference。WebMD。2014年1月10日閲覧。
- ^ 「アリムタ（ペメトレキセド）の投与量、適応症、相互作用、副作用など」。Medscape Reference。WebMD。2014年1月10日。
- ^ 「パルドリン（プログアニル）の投与量、適応症、相互作用、副作用など」。Medscape Reference。 WebMD 。 2014年1月10日閲覧。
- ^ 「ダラプリム（ピリメタミン）の投与量、適応症、相互作用、副作用など」。Medscape Reference . WebMD . 2014年1月12日閲覧。
- ^ 「Primsol、Proloprim（トリメトプリム）の投与量、適応症、相互作用、副作用など」。Medscape Reference。WebMD。2014年1月10日閲覧。
- ^ Morgan SL、Baggott JE、 Alarcon GS (1997)。「関節リウマチにおけるメトトレキサート： 葉酸補給は常に行うべき」。BioDrugs。8 ( 1 ): 164–75。doi : 10.2165 /00063030-199708030-00002。PMID 18020507。S2CID 26003509。
- ^ Morgan SL、Baggott JE、Lee JY、Alarcon GS (1998)。「葉酸補給は、関節リウマチに対する長期低用量メトトレキサート療法中の血中葉酸値欠乏症および高ホモシステイン血症を予防する：心血管疾患予防への影響」。リウマチ学ジャーナル。25 (3): 441–6。PMID 9517760。
- ^ Takimoto CH (1996). 「 新しい葉酸拮抗薬：薬理 学と臨床応用」。腫瘍学者。1 (1 & 2): 68–81。doi : 10.1634/theoncologist.1-1-68。PMID 10387971。
- ^ Gangjee A、Jain HD、Kurup S (2007 年 9 月)。「抗腫瘍剤および抗日和見感染剤としての古典的および非古典的抗葉酸剤の最近の進歩: パート I」。抗がん剤医学化学。7 (5): 524–42。doi : 10.2174 /187152007781668724。PMID 17896913。2013 年 4 月 14 日のオリジナルからアーカイブ。
{{cite journal}}: CS1 maint: unfit URL (link) - ^ ブラントン、ローレンス（2011）。グッドマンとギルマンの薬理学的治療の基礎（第12版）。ニューヨーク：マグロウヒル。ISBN 978-0-07-162442-8。
外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)の抗葉酸剤