ビバリルジン

ビバリルジン

臨床データ
商号	アンジオマックス、アンジオックス、その他
その他の名前	d-フェニルアラニル-l-プロリル -l-アルギニル-l- プロリルグリシルグリシルグリシルグリ シル-l-アスパラギニルグリシル-l-アルファ-アスパルチル-l-フェニルアラニル-l-アルファ-グルタミル-l-アルファ- グルタミル-l-イソロイシル-l-プロリル-l-アルファ-グルタミル-l-アルファ-グルタミル -l-チロシル-l-ロイシン
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
ライセンスデータ	EU  EMA :  INN による
投与経路	静脈注射/点滴のみ
ATCコード	B01AE06 ( WHO )
法的地位
法的地位	CA : ℞のみ[1] 米国： ℞のみ[2] [3] EU :撤回[4] 一般的に：℞（処方箋のみ）
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	該当なし（IV投与のみ）
代謝	アンジオマックスは、腎臓のメカニズムとタンパク質分解の組み合わせによって血漿から除去されます。
消失半減期	腎機能が正常な患者の場合、約25分
識別子
CAS番号	128270-60-0 はい
パブケム CID	16129704
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	6470
ドラッグバンク	品番 はい
ケムスパイダー	10482069 はい
ユニ	TN9BEX005G
チェビ	チェビ:59173 はい
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所 いいえ
CompTox ダッシュボード ( EPA )	ＤＴＸＳＩＤ００１５５８４７
化学および物理データ
式	Ｃ９８Ｈ１３８Ｎ２４Ｏ３３
モル質量	2 180 .317 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
笑顔 CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(= O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]5CCCN5C(=O)[C@@H](CC6=CC=CC=C6)N
InChI InChI=1S/C98H138N24O33/c1-5-52(4)82(96(153)122-39-15-23-70(1) 22)92(149)114-60(30-34-79(134)135)85(142)111-59(29-33-78(132) )133)86(143)116-64(43-55-24-26-56(123)27-25-55)89(146)118-67 (97(154)155)40-51(2)3)119-87(144)61(31-35-80(136)137)112-84(1) 41)58(28-32-77(130)131)113-88(145)63(42-54-18-10-7-11-19-54) 117-90(147)66(45-81(138)139)110-76(129)50-107-83(140)65(44-7) 1(100)124)109-75(128)49-106-73(126)47-104-72(125)46-105-74(1) 27)48-108-91(148)68-21-13-38-121(68)95(152)62(20-12-36-103-98) (101)102)115-93(150)69-22-14-37-120(69)94(151)57(99)41-53-16-8-6-9-17-53/h6-11 ,16-19,24-27,51-52,57-70,82,123H,5,12-15,20-23,28-50,99H2,1-4H3,(H2,100,124)(H,104,125) (H,105,127)(H,106,126)(H,107,140)(H,108,148)(H,109,128)(H,110,129)(H,111,142 )(H,112,141)(H,113,145)(H,114,149)(H,115,150)(H,116,143)(H,117,147)(H,118,146)(H,119,144)(H,130,131)(H,132,133 )(H,134,135)(H,136,137)(H,138,139)(H,154,155)(H4,101,102,103)/t52-,57+,58-,59-,60-,61-,62-,63- 、64-、65-、66-、67-、68-、69-、70-、82-/m0/s1 はい キー:OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N はい
いいえはい （これは何ですか？）（確認）

ビバリルジンは、アンジオマックスやアンジオックスなどのブランド名で販売されており、特異的かつ可逆的な直接トロンビン阻害剤（DTI）です。^{[2]化学的には、薬用ヒルである}ヒルド・メディシナリスの唾液に含まれる天然薬物ヒルジンの合成同族体です。ザ・メディシンズ・カンパニーによって製造されています。^[5]

ビバリルジンには、ヘパリンなどの間接トロンビン阻害剤に見られる多くの制限がありません。短い合成ペプチドであるビバリルジンは、強力で非常に特異的なトロンビン阻害剤であり^{[2] [6] [7]、循環トロンビンと血栓結合トロンビンの両方を阻害し[7]}、トロンビンを介した血小板の活性化と凝集も阻害します。^[8]ビバリルジンは作用発現が速く、半減期が短いです。^[2]血漿タンパク質（トロンビン以外）や赤血球には結合しません。そのため、予測可能な抗血栓反応を示します。ヘパリン誘発性血小板減少症やヘパリン誘発性血栓症・血小板減少症症候群のリスクはありません。^[2]アンチトロンビンなどの結合補因子を必要とせず、血小板を活性化しません。^{[6] [9]}これらの特性により、ビバリルジンはヘパリンの理想的な代替品となります。

ビバリルジンの臨床試験では、7つの主要なランダム化試験でPCIを受けた安定狭心症、不安定狭心症（UA）、非ST部分上昇型心筋梗塞（NSTEMI）、ST部分上昇型心筋梗塞（STEMI）の患者において、一貫して良好な転帰が示されました。 ^{[2] [7] [8] [10] [11]}ビバリルジンを投与された患者は、ヘパリンを投与された患者と比較して有害事象が少なかった。^{[12] [13]}

• ビバリルジンは、経皮的冠動脈形成術（PTCA）を受ける不安定狭心症患者の抗凝固剤として適応があります。^[2]
• ビバリルジンは、暫定的に糖タンパク質 IIb/IIIa 阻害剤 (GPI) と併用して、経皮的冠動脈形成術 (PCI) を受ける患者の抗凝固剤として使用されます。
• ビバリルジンは、PCI を受ける HIT/HITTS 患者またはそのリスクがある患者に適応されます。
• ビバリルジンはアスピリンとの併用を目的としており、アスピリンを併用している患者のみを対象に研究されている。

• 経皮的冠動脈インターベンション（PCI）、これには一次PCIを受けるST部分上昇型心筋梗塞（STEMI）患者が含まれる。^[14]
• ビバリルジンは、緊急または早期介入が予定されている不安定狭心症/非ST上昇型心筋梗塞（UA/NSTEMI）の成人患者の治療にも適応があります。
• ビバリルジンはアスピリンおよびクロピドグレルと併用して投与する必要があります。

ビバリルジンは、循環および血栓結合トロンビンの触媒部位と陰イオン結合外部位の両方に特異的に結合することにより、トロンビンを直接阻害します。^[2]トロンビンは、血栓形成プロセスで中心的な役割を果たすセリンプロテアーゼです。フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに切断し、第 V、VIII、XIII 因子を活性化して、フィブリンが共有結合架橋フレームワークを開発して血栓を安定化できるようにします。トロンビンはまた、さらなるトロンビン生成を促進し、血小板を活性化して凝集と顆粒放出を刺激します。ビバリルジンとトロンビンの結合は可逆的で、トロンビンはビバリルジン-Arg ₃ -Pro ₄結合をゆっくりと切断し、トロンビン活性部位の機能を回復します。^[2]

• ビバリルジン1mg/kgのIVボーラス投与と4時間の2.5mg/kg/hのIV注入後、平均定常濃度12.3±1.7μg/mLが達成される^[2]
• ビバリルジンは、腎臓のメカニズムとタンパク質分解の組み合わせによって血漿から除去されます。
• 人生の半分：

- 正常腎機能（≥ 90 mL/分）= 25分

-軽度の腎機能障害（60～89mL/分）=22分

-中等度の腎機能障害（30～59mL/分）=34分

-重度の腎機能障害（≤ 29 mL/分）= 57分

-透析依存 = 3.5時間

• 中等度および重度の腎機能障害患者ではクリアランスが約20％減少し、透析依存患者では80％減少する。
• ビバリルジンは血液透析可能であり、約 25% が血液透析によって除去されます。

薬力学^[2]

ビバリルジン投与を中止してから約 1 時間後に凝固時間はベースラインに戻ります。

ビバリルジンは、D-Phe-Pro-Arg-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu (FPRPGGGGNGDFEEIPEEYL) という配列を持つ 20 アミノ酸長のペプチドで、最初の残基は天然の L-フェニルアラニンではなく D-フェニルアラニンです。

ビバリルジンは、活動性大出血およびビバリルジンまたはその成分に対する過敏症のある患者には禁忌です。（EUでは、ビバリルジンは、止血障害および/または不可逆性凝固障害による出血リスクの増加、重度のコントロール不良高血圧、亜急性細菌性心内膜炎、および重度の腎機能障害[GFR<30 ml/分]のある患者、および透析依存患者にも禁忌です）。^{[2] [14]}

ビバリルジンは抗凝固剤です。そのため、出血は予想される有害事象です。臨床試験では、ビバリルジンを投与された患者は、ヘパリンとGP IIb/IIIa阻害剤を投与された患者よりも統計的に有意に低い出血率を示しました。ビバリルジンの最も一般的な（≥10%）有害事象は、背部痛、疼痛、吐き気、頭痛、低血圧です。^{[2] [14]}

米国食品医薬品局（FDA）は、生後16歳までの小児患者におけるビバリルジンの使用を調査するためのFDAの書面による要請に応じて提出された研究に基づき、ビバリルジンの小児に対する独占使用権を付与した。

この申請は、先天性心疾患の血管内手術を受ける小児集団における処置用抗凝固剤としてのビバリルジンを評価する前向き、非盲検、多施設、単群研究に基づいています。

研究結果は、小児集団におけるビバリルジンの薬物動態（PK）および薬力学（PD）反応は予測可能であり、成人の場合と同様に作用することを示唆している。^[15]

ビバリルジンは、いくつかの主要なランダム化試験によって裏付けられています。これらの試験には、REPLACE-2（PCI と Angiomax の併用による臨床イベントの減少に関するランダム化評価-2）、BAT（ビバリルジン血管形成術試験）、ACUITY（急性カテーテル挿入および緊急介入トリアージ戦略試験）、HORIZONS AMI（AMI における血行再建およびステントによる結果の調和）が含まれます。PCI を受ける虚血性合併症のリスクが低い患者から高い患者まで、合計 25,000 人が評価されました。暫定 GPIIb/IIIa の有無にかかわらず、ビバリルジンは、ヘパリンと GPIIb/IIIa の併用と比較して、同様の血管造影および処置の結果と改善された臨床結果を示しました。^{[2] [8] [10] [11] [16]}

ホライゾンズ-AMI ^{[16] [17] [18]}

HORIZONS AMI は、プライマリ PCI を受ける STEMI 患者を対象とした前向き、ランダム化、非盲検、二群多施設共同試験です。

30日間の結果

• ビバリルジン単独療法では、未分画ヘパリン（UFH）とGP IIb/IIIa阻害剤の併用療法と比較して、純有害臨床イベント（9.2% vs. 12.1%）および重大出血（4.9% vs. 8.3%）の発生率が有意に減少しましたが、30日時点での主要有害心血管イベントの発生率は同程度でした（5.4% vs. 5.5%）。
• ビバリルジン単独療法を受けた患者では、UFH と GP IIb/IIIa 阻害剤の併用療法を受けた患者と比較して、30 日時点で心臓死亡率の有意な低下が観察されました (1.8% 対 2.9%)。
• アンジオマックス単独療法を受けた患者は、30 日時点での全体的なステント血栓症（学術研究コンソーシアム（ARC）の定義）の発生率が UFH と GP IIb/IIIa 阻害剤の併用療法を受けた患者と同程度でした（2.5% 対 1.9%）。ただし、急性ステント血栓症（<24 時間）は例外で、ビバリルジン投与患者では 1.3% であったのに対し、UFH-GP IIb/IIIa 阻害剤投与患者では 0.3% でした。

1年間の結果

• 1年間の追跡調査では、ビバリルジン単独療法群とUFH＋GP IIb/IIIa阻害剤群とで、純有害臨床イベント（15.7% vs. 18.3%）および重大出血（5.8% vs. 4.9%）の発生率の低下が維持され、主要有害心血管イベントの発生率に差はなかった（11.9% vs. 11.9%）。
• HORIZONS AMI 試験では、ビバリルジン単独療法を受けた患者と UFH および GP IIb/IIIa 阻害剤の併用療法を受けた患者を比較すると、心臓疾患による死亡率が 1 年時点で有意に低下していることが維持されました (2.1% 対 3.8%)。1 年時点でのステント血栓症の発生率も 2 つの治療グループ間で同様でした (Angiomax グループで 3.5%、UFH および GP IIb/IIIa 阻害剤の併用グループで 3.2%)。

2年間の結果

• 2年間の追跡調査では、ビバリルジン単独療法群とUFH＋GP IIb/IIIa阻害剤群とで、純有害臨床イベント（22.3% vs. 24.8%）および重大出血（6.4% vs. 9.6%）の発生率の低下が維持され、主要有害心血管イベントの発生率に差はなかった（18.7% vs. 18.8%）。
• HORIZONS AMI試験では、ビバリルジン単独療法を受けた患者とUFH＋GP IIb/IIIa阻害剤の併用療法を受けた患者を比較して、心臓死亡率が2年時点で有意に低下した（2.5％対4.2％）。
• 2 年間の追跡調査では、ビバリルジン単独療法による治療により全死亡率が 25% 減少し、治療を受けた患者 1,000 人あたり 15 人の命が救われたことになります (1 人の命を救うには治療必要数 [NNT] = 67 人)。
• 2 年後のステント血栓症（ARC 確定/可能性）の発生率も 2 つの治療群間で同様でした（Angiomax 群で 4.6%、UFH と GP IIb/IIIa 阻害剤の併用群で 4.3%）。

視力^[8]

ACUITY は、早期侵襲的管理を受けている UA/NSTEMI 患者に対する最適な抗血栓治療レジメンを確立するために設計された、大規模な多施設共同、前向き、非盲検、3 群試験です。

30日間の結果

• ビバリルジン単独療法は、30 日時点で GP IIb/IIIa 阻害剤を併用したあらゆるヘパリン療法と比較して優れた純臨床結果をもたらしました (10.1% 対 11.7%)。
• 30 日時点で、ビバリルジン単独療法群では ACUITY スケールの大出血 (CABG 以外) の発生率が、GP IIb/IIIa 阻害剤併用ヘパリン群と比較して 47% 有意に減少しました (3.0% 対 5.7%)。

1年間の結果

• ビバリルジン単独投与では、12 か月時点で複合虚血性合併症 (死亡、心筋梗塞、虚血に対する計画外の血行再建) の発生率に、GP IIb/IIIa 阻害薬併用ヘパリン投与と比較して差がありませんでした (16.4% 対 16.3%)。

置換-2 ^[11]

REPLACE-2 は、PCI を受ける虚血性合併症のリスクが低から中程度の患者を対象とした多施設共同、二重盲検、トリプルダミーのランダム化臨床試験です。

30日間

• ビバリルジン単独療法では、未分画ヘパリン（UFH）とGP IIb/IIIa阻害剤の併用療法と比較して、純有害臨床イベント（9.2% vs. 10.0%）および重大な有害心血管イベント（7.6% vs. 7.1%）の発生率が低下し、30日時点での重大な出血率（2.4 vs. 4.1%）も有意に低下しました。

1年間の結果

• 30 日および 6 か月時点でのビバリルジンによる死亡率の差は 12 か月時点でも維持され、ヘパリンと GP IIb/IIIa 阻害薬の併用と比較して死亡リスクが 24% 減少したことが示されました。

バット^[10]

ビバリルジン血管形成術第3相試験（BAT）は、PTCAを受ける不安定狭心症患者を対象とした無作為化前向き二重盲検多施設共同試験でした。

• 死亡、心筋梗塞、または血行再建の複合エンドポイントは、ビバリルジンで治療された患者の 6.2% に発生し、ヘパリンで治療された患者の 7.9% に発生しました。
• 臨床イベントの大幅な減少は 90 日間維持され、絶対的な利点は 180 日間持続しました。
• 入院期間全体における重度の出血の発生率は、ビバリルジンを割り当てられた患者では 3.7% であったのに対し、ヘパリンを割り当てられた患者では 9.3% でした。

ビバリルジンは、複数の国のガイドラインでクラス I の推奨を受けています。

米国のガイドライン^{[19] [20] [21]}

EUガイドライン^{[22] [23] [24]}