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| アポトーシス調節タンパク質、Bcl-2ファミリー | |||||||||
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 プログラム細胞死の阻害剤であるヒトBcl-xLの構造。[1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | Bcl-2 | ||||||||
| パム | PF00452 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| 頭いい | SM00337 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00829 | ||||||||
| SCOP2 | 1maz / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 40 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 2l5b | ||||||||
| メンブラノーム | 232 | ||||||||
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Bcl-2 ファミリー(TC# 1.A.21)は、 Bcl-2相同(BH) ドメインを共有する、進化的に保存された多数のタンパク質で構成されています。Bcl-2 ファミリーは、ミトコンドリアでのプログラム細胞死の一種であるアポトーシスの制御で最もよく知られています。[2] Bcl-2 ファミリーのタンパク質は、アポトーシスを促進または阻害するメンバーで構成されており、アポトーシスの内因性経路の重要なステップであるミトコンドリア外膜透過性(MOMP)を制御することでアポトーシスを制御します。2008 年までに、Bcl-2 ファミリーの遺伝子は合計 25 個特定されました。
BCL-2ファミリーのメンバーは、線虫と昆虫を除く哺乳類、爬虫類、両生類、魚類、その他の後生動物門のアポトーシスを制御します。[3] その分子構造と機能、およびタンパク質のダイナミクスは、組織を形成する生命体において数億年にわたって高度に保存されています。[4]
構造
Bcl-2 ファミリータンパク質は、両親媒性 α ヘリックスに囲まれた疎水性 α ヘリックスからなる一般的な構造を持っています。ファミリーの一部のメンバーは、 C 末端に膜貫通ドメインを持ち、主にミトコンドリアに局在する役割を果たします。
Bcl-x(L) は 233 個のアミノアシル残基 (aas) から成り、膜内にあるときに、非常に疎水性の推定膜貫通 α ヘリックスセグメント (残基 210-226) を 1 つ示します。Bcl-x の相同体には、Bax (ラット; 192 aas) および Bak (マウス; 208 aas) タンパク質があり、これらもアポトーシスに影響を及ぼします。ヒト Bcl-x(L) の単量体可溶性形態の高解像度構造は、X 線結晶構造解析と NMR の両方によって決定されています。[6]
この構造は、両親媒性ヘリックスに囲まれた 2 つの中心の主に疎水性 α ヘリックスで構成されています。Bcl-X(L) の α ヘリックスの配置は、ジフテリア毒素やコリシンの配置に似ています。ジフテリア毒素は膜貫通孔を形成し、毒性触媒ドメインを動物細胞の細胞質に移行させます。コリシンも同様に脂質二重層に孔を形成します。したがって、構造相同性から、BH1 および BH2 ドメインを含む Bcl-2 ファミリーのメンバー (Bcl-X(L)、Bcl-2、および Bax) は同様に機能することが示唆されます。
ドメイン
Bcl-2 ファミリーのメンバーは、Bcl-2 相同 (BH) ドメイン (BH1、BH2、BH3、BH4 と命名) と呼ばれる 4 つの特徴的な相同ドメインの1つ以上を共有しています (図を参照)。BH ドメインは機能に不可欠であることが知られており、分子クローニングによるこれらのドメインの削除は生存率/アポトーシス率に影響します。Bcl-2 や Bcl-xL などの抗アポトーシス Bcl-2 タンパク質は、4 つの BH ドメインすべてを保存しています。BH ドメインは、プロアポトーシス Bcl-2 タンパク質を、複数の BH ドメイン (例: Bax および Bak) を持つタンパク質と、BH3 ドメインのみを持つタンパク質 (例: Bim BidおよびBAD ) に細分化するのに使用されます。
Bcl-2ファミリー[7]に属するすべてのタンパク質には、BH1、BH2、BH3、またはBH4ドメインのいずれかが含まれています。すべての抗アポトーシスタンパク質にはBH1およびBH2ドメインが含まれており、そのうちのいくつかには追加のN末端BH4ドメイン（Bcl-2、Bcl-x(L)、Bcl-w）が含まれており、これはBcl-x(S)、Diva、Bok-L、Bok-Sなどの一部のプロアポトーシスタンパク質にも見られます。一方、すべてのプロアポトーシスタンパク質には、Bcl-2ファミリーの他のタンパク質との二量体形成に必要なBH3ドメインが含まれており、その殺傷活性に不可欠です。そのうちのいくつかには、BH1ドメインとBH2ドメイン（BaxおよびBak）も含まれています。BH3ドメインは、Bcl-2やBcl-x(L)などの一部の抗アポトーシスタンパク質にも存在します。機能的に重要な 3 つの Bcl-2 相同領域 (BH1、BH2、BH3) は、空間的に非常に近接しています。これらは、他の Bcl-2 ファミリー メンバーの結合部位となる可能性のある細長い溝を形成します。
関数
制御された細胞死（アポトーシス）は、成長因子の除去や毒素などのイベントによって引き起こされます。これは、プログラムされた細胞死を阻害する効果（抗アポトーシス）を持つか、または阻害剤の保護効果をブロックする（プロアポトーシス）調節因子によって制御されます。[8] [9]多くのウイルスは、標的細胞が早期に死滅するのを防ぐ独自の抗アポトーシス遺伝子をコードすることで、防御アポトーシスに対抗する方法を発見しました。
Bcl-xは哺乳類細胞におけるプログラム細胞死の主要な調節因子である。[10] [11]長い型（Bcl-x(L)）は細胞死抑制活性を示すが、短いアイソフォーム（Bcl-x(S)）とβアイソフォーム（Bcl-xβ）は細胞死を促進する。Bcl-x(L)、Bcl-x(S)、およびBcl-xβは、選択的RNAスプライシングによって生成される3つのアイソフォームである。
Bcl-2 遺伝子ファミリーがどのようにしてアポトーシス促進効果または抗アポトーシス効果を発揮するかについては、いくつかの理論がある。重要な理論の 1 つは、この効果がミトコンドリア内膜透過性遷移孔の活性化または不活性化によって達成され、この透過性遷移孔はマトリックスCa 2+、pH 、および電圧の調節に関与しているというものである。また、Bcl-2 ファミリータンパク質の中には、細胞質へのシトクロム cの放出を誘導 (アポトーシス促進因子) または阻害 (アポトーシス抑制因子) するタンパク質もあり、細胞質に放出されると、カスパーゼ 9 とカスパーゼ 3 が活性化され、アポトーシスが誘導されると考えられている。Zamzami らは、シトクロム c の放出はミトコンドリア内膜の PT 孔によって間接的に媒介されると示唆しているが[12] 、外膜のMAC孔がそれ以前に関与していたことを示す強力な証拠がある。[13] [14]
別の理論では、Rhoタンパク質がBcl-2、Mcl-1、Bidの活性化に役割を果たしていると示唆されています。Rho阻害は抗アポトーシスBcl-2およびMcl-1タンパク質の発現を減少させ、プロアポトーシスBidのタンパク質レベルを増加させますが、BaxまたはFLIPレベルには影響しませんでした。Rho阻害は培養されたヒト内皮細胞のカスパーゼ9およびカスパーゼ3依存性アポトーシスを誘導します。[15]
活動場所
これらのタンパク質は動物細胞のミトコンドリア外膜に局在し、そこで電位依存性アニオンチャネルポリン（VDAC）と複合体を形成すると考えられています。Bcl-2とVDAC1またはVDAC3由来のペプチドとの相互作用は、シトクロムcの放出を阻害することで細胞死を防ぎます。Bcl-2と二重層再構成精製VDACとの直接的な相互作用が実証され、Bcl-2はチャネルの伝導性を低下させました。[16]
ミトコンドリア内にはアポトーシス因子（シトクロム c、Smac/ Diablo ホモログ、Omi）があり、これが放出されるとアポトーシスの死刑執行人であるカスパーゼが活性化される。[17] Bcl-2 タンパク質は、その機能に応じて、活性化されるとこれらの因子の放出を促進するか、ミトコンドリア内に隔離されたままにする。活性化されたプロアポトーシス Bak および/または Bax はMACを形成し、シトクロム c の放出を媒介するが、抗アポトーシス Bcl-2 は、おそらく Bax および/または Bak を阻害することにより、これをブロックする。[18]
Bcl-2ファミリーのタンパク質も核周膜に存在し、多くの体組織に広く分布している。人工脂質二重層にオリゴマー細孔を形成する能力は文書化されているが、細孔形成の生理学的意義は明らかではない。これらのタンパク質はそれぞれ、ある程度のイオン選択性を含む独特の特性を持っている。[19]
輸送反応
膜に埋め込まれたオリゴマー Bcl-2 ファミリー メンバーに対して提案されている一般的な輸送反応は次のとおりです。
- シトクロム c (ミトコンドリア膜間腔) ⇌ シトクロム c (細胞質)
BH3のみの家族
Bcl-2ファミリータンパク質のBH3のみのサブセットには、1つのBH3ドメインのみが含まれています。BH3のみのメンバーは、アポトーシスを促進する上で重要な役割を果たします。BH3のみのファミリーメンバーには、Bim、Bid、BADなどがあります。さまざまなアポトーシス刺激により、特定のBH3のみのファミリーメンバーの発現や活性化が誘導され、ミトコンドリアに移行してBax/Bak依存性アポトーシスが開始されます。[20]
例
これらのドメインを含むことが知られているタンパク質には、脊椎動物の Bcl-2 (アルファおよびベータアイソフォーム) と Bcl-x (アイソフォーム Bcl-x(L)) が含まれます。
参照
- Bcl-2阻害剤、このタンパク質ファミリーを標的とした抗がん剤
- B細胞CLL/リンパ腫、より広いグループ
参考文献
- ^ Muchmore SW、Sattler M、Liang H、他 (1996 年 5 月)。「プログラム細胞死の阻害剤であるヒト Bcl-xL の X 線および NMR 構造」。Nature。381 ( 6580 ) : 335–41。Bibcode :1996Natur.381..335M。doi : 10.1038 /381335a0。hdl : 10220/ 8302。PMID 8692274。S2CID 4279148 。
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