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| エイリアス | ACADL、アシル-CoA 脱水素酵素、長鎖、ACAD4、LCAD、アシル-CoA 脱水素酵素長鎖 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：609576; MGI : 87866;ホモロジーン: 37498;ジーンカード：ACADL; OMA :ACADL - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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アシルCoA脱水素酵素長鎖は、ヒトではACADL遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5]
ACADLは、アシルCoA脱水素酵素ファミリーの一員であるLCAD（アシルCoA脱水素酵素、長鎖）をコードする遺伝子です。アシルCoA脱水素酵素ファミリーは、ミトコンドリア内での脂肪酸のβ酸化を主に担っています。LCADの機能不全は、脂肪酸酸化能力の低下と熱産生の減少に関連しています。その結果、LCAD欠損は、心臓肥大、肺疾患、および全体的なインスリン抵抗性の増加と相関しています。[5]
構造
Acadl は、核コード化遺伝子で、サイズは約 35 kb です。この遺伝子には、サイズが 67 bp から 275 bp の 11 個のコードエクソンが含まれており、1.0 kb から 6.6 kb の 10 個のイントロンが割り込んでいます。Acadl 5' 調節領域は、Acad ファミリーの他のメンバーと同様に、TATA または CAAT ボックスを持たず、GC に富んでいます。この領域には、SP1または核受容体のステロイド甲状腺ファミリーのメンバーによって認識される、複数の推定シス作用 DNA 要素が含まれており、これは ACAD 遺伝子ファミリーの他のメンバーとともに、調節発現に重要であることが示されています。[6]
関数
LCAD酵素は脂肪酸のC2-C3トランス二重結合を形成することで脂肪酸のβ酸化のほとんどを触媒します。LCADは長鎖脂肪酸、典型的にはC12とC16-アシルCoAの間に作用します。LCADはオレイン酸などの不飽和脂肪酸の酸化に不可欠ですが、飽和脂肪酸の酸化には不要であるようです。[7]
脂肪酸の酸化は、空腹時にブドウ糖を節約することが証明されており、十分なブドウ糖産生の維持に不可欠なアミノ酸代謝にも必要である。 [8] LCADはSIRT3による可逆的なアセチル化機構によって制御されており、酵素の活性型は脱アセチル化され、過剰アセチル化は酵素活性を低下させる。[9]さらに、LCADは脂肪酸代謝とPPARシグナル伝達経路に関与している。[10]
動物実験
マウスでは、LCAD欠損マウスはエネルギー消費量が少なく、低体温症にもかかりやすいことが示されています。これは、脂肪酸酸化速度の低下が熱生成能力の低下と相関しているという事実によって説明できます。[11]実際、LCADマウスが寒冷にさらされると、肝臓での脂肪酸酸化遺伝子の発現が増加しました。[12]
ACADL はミトコンドリアタンパク質であり、β 酸化ファミリーのメンバーであるため、その欠乏がミトコンドリア機能不全および結果として現れる疾患と相関している例が多数あります。ACADL 遺伝子は糖尿病の予防と相関しています。[13]裏付けとして、LCAD ノックアウト マウスで示されるように、ミトコンドリア脂肪酸酸化能力の一次欠陥は、ジアシルグリセロールの蓄積 (別名脂肪肝) および PKCepsilon の活性化、および肝臓インスリン抵抗性につながる可能性があります。[14]極長鎖アシル CoA 脱水素酵素欠損の動物では、LCAD および MCAD は低下した脂肪酸酸化能力を補うように働きます。ただし、この補填は控えめで、脂肪酸酸化レベルは野生型レベルに完全には戻りません。[15]さらに、LCAD にはその欠損を補うメカニズムがないことが示されています。[7]
心臓では、LCAD ノックアウト マウスはグルコースの酸化に大きく依存しており、同時に代謝中間体の補充、つまりアナプレロシスが大いに必要とされています。絶食中、LCAD ノックアウト マウスではグルコース使用量の増加により恒常性を維持できません。[16] LCAD ノックアウト マウスは、左心室壁厚の増加と代謝性心筋症の増加によって示されるように、より高いレベルの心臓肥大を示しました。[17]ノックアウト マウスでは心筋のトリグリセリド レベルも増加しており、これは有害な疾患表現型です。[18]カルニチン補給はこれらのノックアウト マウスのトリグリセリド レベルを低下させましたが、肥大や心臓機能には影響がありませんでした。[19]
ACADL遺伝子は肺疾患の病態生理学にも関連している。ヒトでは、このタンパク質は肺サーファクタントを合成し分泌するヒト肺胞II型肺胞上皮細胞に局在することが示された。LCADを欠くマウス（-/-）は、感染を防ぐために必要な肺サーファクタントの機能不全または減少を示し、このタンパク質を持たないマウスは、さまざまなテストで肺容量の大幅な減少も示した。[9]
臨床的意義
LCAD欠損症はヒトではまだ発見されていないため、LCADはヒト胎児の胚盤胞の発達に重要な役割を果たしているのではないかとも推測されている。[20]
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000115361 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000026003 – Ensembl、2017 年 5 月
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外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト ACADL ゲノムの位置と ACADL 遺伝子の詳細ページ。
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。