9q34.3欠失症候群

9q34.3欠失症候群
その他の名前	クリーフストラ症候群
9q34.3 欠失症候群は常染色体優性遺伝します。
専門	医学遺伝学
症状	アーチ型の眉毛、小さな頭囲、中顔面低形成、突出した顎、突き出た下唇。[1]
原因	遺伝学。
診断方法	蛍光in situハイブリダイゼーション、マルチプレックスライゲーション依存性プローブ増幅、アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション、およびEHMT1シークエンシング。[2]
鑑別診断	ダウン症候群、スミス・マジェニス症候群、ピット・ホプキンス症候群、アンジェルマン症候群、MBD5ハプロ不全症。[3]
名前の由来	チツケ・クリーフストラ

9q34欠失症候群 はまれな遺伝性疾患である。9q 34染色体の末端欠失は、小児期の筋緊張低下、特徴的な顔貌、発達障害と関連している。典型的な顔の特徴としては、弓なりの眉毛、小さな頭囲、中顔面低形成、突出した顎、突き出た下唇などがある。この疾患の患者は、言語遅延などの言語障害を伴うことが多い。この疾患の他の特徴としては、てんかん、先天性および泌尿生殖器の欠陥、小頭症、肥満、精神障害などがある。 [ 1 ]^染色体切断点の分析と疑わしい症例の遺伝子配列から、KleefstraらはEHMT1を原因遺伝子として特定した。^[4]この遺伝子は、ヒストンを変化させるタンパク質ヒストンメチルトランスフェラーゼ の生成を担っている。結局のところ、ヒストンメチルトランスフェラーゼは、適切な成長と発達に必要な特定の遺伝子を不活性化するのに重要です。さらに、 EHMT1のコード配列におけるフレームシフト、ミスセンス、またはナンセンスエラーは、個人にこの状態を引き起こす可能性があります。^[3]

身体症状

• 心臓の欠陥
• 自閉症の特徴
• 性器の欠陥（男性の場合）
• 小児期の筋緊張低下
• 呼吸器感染症
• モーターの遅延
• 腎臓の欠陥
• 言語能力の著しい遅れまたは完全な欠如
• 幸せな性格
• 顔の異常

行動症状

• 受動性
• 社交性
• 侵略
  • 噛んだり殴ったりする
• 気分のむら
• 日常的な変化を嫌う^{[3] [5]}

クリーフストラ症候群の関連効果にもかかわらず、クリーフストラ症候群の致死性に関する情報は不十分です。記録されている症例のほとんどは、遺伝的要因による 1 例を除いて、新生発症です。ただし、一部の症例は染色体転座の結果である可能性があります。

例外的なケースでは、母親がこの遺伝子欠陥の保因者であったため、EHMT1 点変異が子供に伝わった。Mitter ら (2012) によると、母親の NM_024757.4:c.2712+1G>A 変異の表現型は、特定の組織でモザイク現象を示した。この変異により、EHMT1 遺伝子のエクソン 18 はスプライソソームによって除去されずに無視された。しかし、別の転写では、EHMT1遺伝子のエクソン 18 と 19 の間にイントロンが配置された。母親のイントロン挿入とモザイク現象の組み合わせが子供に伝わり、病気の発症につながった。 ^[6]

過去の研究では、病気の重症度は個人に多く見られるEHMT1欠失の数に正比例することが示されました。欠失の数が多いほど、症状の重症度は高くなります。しかし、最近の研究では、9q34欠失症候群は、EHMT1遺伝子が厳密に欠失しているのではなく、機能していない場合に発生します。^[2]

検査は出生時、または幼少期に蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）、多重連結依存プローブ増幅（MLPA）、アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション（aCGH）、EHMT1シークエンシングなどにより実施される。^[2]

FISHは、多色プローブまたは比較ゲノムハイブリダイゼーションを使用してゲノム内の染色体の異常を見つけるスクリーニングテストです。遺伝子マッピング、異数性の検出、腫瘍の位置特定などに使用できます。多色プローブは特定のDNA断片に付着します。 ^[7] MLPAは、PCRを使用してDNAコピーの変化数を検出して記録するテストです。MLPAは、脳のグリア細胞の腫瘍や染色体異常の検出に使用できます。^[8]アレイベースの比較ゲノムハイブリダイゼーション（aCGH）は、DNAサンプルのゲノム配列に蛍光染料を使用して染色体の欠失や増幅を追跡します。DNAサンプル（長さ25〜80塩基対）はスライドに置かれ、顕微鏡で観察されます。^[9]最後に、EHMT1シーケンシングは、EHMT1遺伝子から一本鎖DNAを取り除き、DNAポリメラーゼを加えて相補鎖を合成するプロセスです。これにより、科学者は人のDNA配列をマッピングして診断を行うことができます。^[10]

個々の症状は多職種チームによって治療されます。^[3]

クリーフストラ症候群は男性と女性に等しく影響を及ぼし、記録されている症例の約75％はEu-HMTase1の破壊によって引き起こされ、9q34.3の欠失によって引き起こされるのはわずか25％です。^[3]利用可能な情報が不足しているため、この疾患が平均寿命に与える影響に関する統計はありません。^[3]

クリーフストラ症候群は、数年前から知られるようになった新しい病気で、報告された症例は200件未満です。世界中で症例が少ないため、発生の経緯は不明です。^[11]

American Journal of Human Geneticsに発表された研究では、9q34 欠失症候群の症状を示した 23 人の患者を対象に EHMT1 変異解析が行われた。患者の年齢はさまざまであった。しかし、すべての解析において、臨床データは 5 人の患者に焦点を当てており、その大半は子供であった。1 人目の患者は幼少期にてんかんを発症し、8 歳を過ぎても言語障害があった。形成不全があり、唇や口などの顔の特徴が顕著であった。2 人目の患者は家族歴に僧帽弁逆流症(MR) の痕跡はなかったが、軽度の筋緊張低下があった。3 人目の患者は最年長で 36 歳で、3 歳で歩き始めた。その後、11 歳で体重が増え、20 代後半でてんかんを発症した。4 人目の患者は幼少期に食事に関連する問題があり、発育遅延と診断された。5 人目の患者は行動上の問題があり、太りすぎに加えて MR にも苦しんでいた。遺伝学者は EHMT1 遺伝子内に 3 つの新しい変異を発見した。最初のものは中間欠失であり、2番目と3番目はナンセンスとフレームシフトであった。彼らの発見は、EHMT1遺伝子の破壊がクリーフストラ症候群の発症に寄与しているという考えを裏付けた。^[12]

Journal of Medical Geneticsに発表された別の研究では、40人の患者からDNAを抽出し、MLPA、FISH、またはEHMT1シーケンシングを行った。40人の患者は2つのグループに分けられた。9q34欠失を持つ16人のグループと、典型的なFISH/MPLA結果を持つ24人のグループである。遺伝学者は、DNAモデルを見て、ミスセンス変異がDNAの機能にどのように影響するかを調べた。その後、3つのテストのいずれかを使用して各人のDNAをスクリーニングしたところ、最初のグループの結果では、6人の患者が同じサイズ（700 kb）の同じ欠失を持っていた。2番目のグループでは、EHMT1シーケンシングを行った後、6つの遺伝子内変異が発見された。この実験を調査している科学者は、これらの変異が病気の感染因子である可能性があると結論付けている。最後に、患者の行動、身体、精神症状がデータチャートに含まれている。^[13]

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