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視覚サイクルとは、網膜内で視覚に必要なレチナール分子を補充するプロセスです。レチナールはほとんどの視覚オプシンの発色団であり、光子を捕捉して光伝達カスケードを開始します。光子が吸収されると、11-シスレチナールはオプシンタンパク質から放出される際に、オールトランスレチナールに光異性化します。レチナール分子はそれぞれ、光受容細胞から網膜色素上皮（RPE）細胞へ、そして再び光受容細胞へと移動し、補充されて別のオプシンと結合する必要があります。この11-シスレチナールの閉鎖的な酵素経路は、その発見に貢献したジョージ・ウォルド（1906～1997）にちなんで、ウォルドの視覚サイクルと呼ばれることもあります。ウォルドは1967年にノーベル賞を受賞しました。
レチナールは、オプシン と呼ばれるタンパク質に共有結合すると、光感受性レチニリデンタンパク質を形成する発色団です。レチナールは単独でも光異性化を起こすことができますが、光伝達カスケードを誘発し、色覚を可能にする長波長への分光感度を調整するには、オプシンタンパク質に結合する必要があります。
レチナールはレチノイドの一種で、ビタミンAのアルデヒド型です。レチナールは、ビタミンAの輸送および貯蔵形態であるレチノールと相互変換可能です。視覚サイクル中、レチナールはいくつかの異なる異性体間を移動し、レチノールやレチニルエステルにも変換されます。レチノイドは、ベータカロテンなどのカロテノイドの酸化によって生成されるか、直接摂取されます。網膜に到達するために、レチナールはレチノール結合タンパク質（RBP）およびトランスサイレチンに結合し、糸球体での濾過が阻害されます。
RBP-トランスサイレチン経路による輸送と同様に、レチノイドはいくつかの理由から常にシャペロン分子に結合していなければなりません。レチノイドは毒性があり、水溶液に不溶性で、酸化されやすいため、体内では結合して保護される必要があります。人体は、特に網膜において、さまざまなシャペロンを用いてレチノイドを輸送しています。
哺乳類における視覚サイクルは一貫しており、以下のように要約できる。
光子が吸収されると、11-シス-レチナールはオールトランス-レチナールに変換され、ロドプシンの出口部位に移動します。ABCR経路を除き、新しい発色団がそれを置き換えるまで、オプシンタンパク質から離れることはありません。オプシンに結合したまま、オールトランス-レチナールはオールトランス-レチノール脱水素酵素によってオールトランス-レチノールに変換されます。その後、桿体細胞の細胞膜に進み、そこでインターフォトレセプターレチノイド結合タンパク質（IRBP）によって網膜色素上皮（RPE）に運ばれます。その後、RPE細胞に入り、細胞レチノール結合タンパク質（CRBP）シャペロンに渡されます。
RPE細胞内でCRBPに結合したオールトランスレチノールは、レシチンレチノールアシルトランスフェラーゼ（LRAT）によってエステル化され、レチニルエステルを形成する。RPEのレチニルエステルは、 RPE65と呼ばれるタンパク質によってシャペロンされる。RPEは、神経網膜自体よりも2～3倍多くのレチノイドを貯蔵するため、この形態でRPEにほとんどのレチノイドを貯蔵する。さらに発色団が必要な場合、レチニルエステルはイソメロヒドロラーゼによって作用を受け、 11-シスレチノールが生成され、細胞レチナールデヒド結合タンパク質（CRALBP）に転移される。11-シスレチノールは、 11-シスレチノールデヒドロゲナーゼによって11-シスレチナールに変換され、 IRBPを介して光受容細胞に輸送される。そこで、それはオプシン分子内の使い古された発色団と置き換わり、オプシンに光感受性を与える。
通常、使用済みの発色団は、新たに「充電」された発色団によってタンパク質から放出されます。しかし、場合によっては、使用済みの発色団がABCA4タンパク質（ABCRとも呼ばれる）に結合した状態で、交換される前にオプシンタンパク質から離れることがあります。この段階で、発色団は全トランス型レチノールに変換され、IRBPシャペロンを介して光受容体外節から放出されます。その後、通常の視覚サイクルに従います。発色団を持たないオプシンが存在するのは、この経路によって説明できます。
視覚サイクルは、網膜Gタンパク質共役受容体（RGRオプシン）システムによって調節される。光がRGRオプシンを活性化すると、網膜色素上皮（RPE）における発色団のリサイクルが促進される。このメカニズムは、強い光照射後に発色団を補充する役割を果たし、暗順応および発色団補充の初期段階における重要なメカニズムと考えられる。
網膜色素上皮の代わりにミュラーグリア細胞を用いる別の視覚サイクルが存在すると考えられている。この経路では、錐体細胞が全トランスレチノール脱水素酵素を介して全トランスレチナールを全トランスレチノールに還元し、全トランスレチノールをミュラー細胞に輸送する。そこで、全トランスレチノールイソメラーゼによって11-シスレチノールに変換され、ミュラー細胞内にレチニルエステルとして貯蔵されるか、錐体光受容体に輸送されて、そこで11-シスレチナール脱水素酵素によって11-シスレチノールから11-シスレチナールに変換される。この経路は、錐体システムの急速な暗順応と、桿体細胞には存在せず網膜色素上皮にのみ存在する11-シスレチナール脱水素酵素が錐体光受容体に存在することを説明するのに役立つ。[ 3 ]
メラノプシンは、網膜色素団とともに内因性光感受性網膜神経節細胞（ipRGC）に存在する視覚オプシンです。しかし、桿体および錐体色素とは異なり、メラノプシンは興奮性光色素と光異性化酵素の両方として作用する能力を持っています。そのため、メラノプシンは別の光子で刺激されると、オールトランスレチナールを11-シスレチナールに異性化することができます。したがって、ipRGCはこの変換のためにミュラー細胞や網膜色素上皮細胞に依存しません。[ 4 ]
レーバー先天性黒内障の可能性のあるメカニズムとして、 RPE65の欠損が提唱されている。RPE65タンパク質がないと、網膜色素上皮（RPE）はレチニルエステルを貯蔵できず、視覚サイクルが中断される。疾患の初期段階では、錐体細胞はミュラー細胞の代替視覚サイクルを利用できるため影響を受けない。しかし、桿体細胞はこの代替手段を利用できず、不活性化される。そのため、LCAは夜盲症として現れる。疾患の後期段階では、桿体細胞が信号伝達能力を失うため、網膜全体に病変が見られる。その結果、桿体細胞は神経伝達物質であるグルタミン酸を、ミュラー細胞が吸収できない速度で継続的に分泌する。グルタミン酸濃度は網膜内に蓄積し、神経毒性レベルに達する。RPE65欠損は遺伝的原因によるものであり、この疾患の多くの可能性のある病態生理学的メカニズムの1つにすぎない。しかし、正常なRPE65遺伝子を再導入する網膜遺伝子治療は、2017年からFDAによって承認されている。[ 5 ]