Th17病原性

Th17病原性表現型の生成において重要な分子は転写因子Foxo1である。Foxo1は、Th17の代表的な転写因子RORγtがIL-1およびIL-23受容体の発現を増強するのを阻害する。したがって、Foxo1の機能不全は、Th17病原性発達の要因の一つであるIL-1RおよびIL-23Rの過剰発現をもたらす。このFoxo1の阻害は、miRNAによる調節や、体内のNaCl濃度の上昇に反応するSGK1キナーゼの活性化など、複数のメカニズムによって行われる可能性がある。 ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 7 ]}塩分の多い食事の摂取量が多いと、Th17病原性細胞の発生につながる可能性があると示唆されている。^{[ 7 ]}

Notchシグナル伝達経路に関与する転写調節因子RBPJは、 IL23Rの発現を活性化し、IL-10の発現を抑制することでTh17の病原性を促進する。その結果、Th17の病原性スイッチに関与する主要なサイトカインの1つであるIL-23刺激に対する応答性が高まり、制御性抗炎症性IL-10の産生が減少することで表現型が変化する。RBPJ欠損マウスは、病原性表現型を発現するTh17細胞が少ないため、実験的自己免疫性脳脊髄炎の症状が軽く、回復が早い。^{[ 5 ]}

CD5Lタンパク質は脂質代謝調節因子である。Th17細胞では、CD5Lは主に非病原性細胞で発現しており、病原性抑制因子として機能する。CD5L発現の喪失は、その後の脂質代謝の変化、および転写因子RORγtの標的遺伝子への結合の変化を通じて、Th17細胞を病原性表現型へと誘導する。より具体的には、Th17細胞におけるCD5L欠損は、脂肪酸バランスを飽和脂肪酸（SFA）優位に切り替え、コレステロール合成を制限する。RORγtは多価不飽和脂肪酸（PUFA）由来のリガンドによって調節されるが、CD5L欠損細胞ではその利用可能性が制限される。CD5L発現はIL23Rシグナル伝達に応答して失われることがある。^{[ 8 ]}

Th17病原細胞は、関節リウマチの原因となる関節の炎症性滑膜および軟骨破壊を引き起こす交差反応性細胞サブセットの1つとして同定されています。Th17病原細胞はCCR6ケモカイン分子を発現し、これがリガンドに結合すると関節および滑膜組織への遊走を促進します。滑膜組織の非免疫細胞は、最初に動員された免疫細胞によって分泌されるIL-17、IL-1β、GM-CSFサイトカインによる炎症促進刺激によってCCR6リガンドを発現します。これは、関節リウマチにおける慢性関節炎症の悪循環のメカニズムの1つです。^{[ 4 ]}

Th17病原性細胞は、多発性硬化症を引き起こす神経細胞の保護ミエリン鞘を破壊する交差反応性細胞サブセットの1つとして同定されました。Th17病原性細胞に関連するIL-17、IL-23、GM-CSFなどの炎症性サイトカインの上昇は、脱髄およびそれに続く多発性硬化症の症状において重要な役割を果たします。Th17病原性細胞のCNSへの遊走は多発性硬化症の進行において重要であり、Th17病原性細胞表面に発現するCCR6ケモカインによって媒介されます。^{[ 3 ] [ 2 ]}

肥満患者の消化管に存在する高濃度の飽和脂肪酸（SFA）とコレステロールは、代謝機能と恒常性の破壊を伴う腸内細菌叢の異常を引き起こし、慢性的な低度炎症につながり、Th17病原性形成に影響を与えます。Th17細胞のACC1は、高脂肪食に反応して過剰に活性化されます。ACC1は、脂肪酸代謝とRORγtを含む転写因子の脂質由来調節パートナーの利用可能性を変化させることで、病原性表現型の発達を調節します。 ^{[ 9 ]} IL-23、CD5L、ACC1などのTh17病原性発達における重要な分子の機能は、肥満患者で変化し、表現型スイッチに寄与しています。^{[ 6 ] [ 8 ] [ 9 ]}

Th17病原細胞の関与に関連するその他の疾患には、乾癬、糖尿病、全身性エリテマトーデスなどがあります。^{[ 2 ] [ 6 ]}