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テルチアピンは、ヨーロッパミツバチ（Apis mellifera ）の毒から単離された 21 アミノ酸ペプチドです。内向き整流性カリウムチャネル（Kir）とカルシウム活性化大コンダクタンスカリウムチャネル（BK）の 2 種類のカリウムチャネルを阻害します。
出典
テルチアピンはヨーロッパミツバチ（Apis mellifera ）の毒のペプチド成分である。[1]
化学
テルチアピンペプチドは、Ala-Leu-Cys-Asn-Cys-Asn-Arg-Ile-Ile-Ile-Pro-His-Met-Cys-Trp-Lys-Lys-Cys-Gly-Lys-Lysという配列を持つ21個のアミノ酸で構成されています。[2]
メチオニン残基は酸化に敏感で、イオンチャネルをブロックする能力が低下します。メチオニンは、酸化を防ぐためにグルタミンに置き換えることができます。新しく合成されたペプチドはテルチアピン-Qと名付けられ、元のペプチドと比較して機能的な変化が見られないため、より適切な研究ツールとなっています。[3]
対象と作用機序
テルチアピンは、2つの異なるタイプのK+チャネルに作用する 強力なカリウムチャネル遮断薬と言われています。
内向き整流カリウムチャネル
テルチアピンは、内向き整流性カリウムチャネル（Kir）の異なるサブユニット、すなわちGIRK1（Kir 3.1）、GIRK4（Kir 3.4）、およびROMK1（Kir 1.1）に特異的に結合し、用量依存的にカリウム電流を遮断する。[2]テルチアピンは、ペプチドのC末端に位置するαヘリックスによってKirチャネルに結合すると考えられている。このαヘリックスは伝導孔の外側の端に差し込まれ、それによってチャネルを遮断する。ペプチドのN末端は細胞外側に突き出ている。[4]テルチアピンはKirチャネルに対して高い親和性を持ち、GIRK1/4チャネルでは約Kd = 8 nM、ROMK1チャネルではKd = 2 nMである。[2]
[5]電位依存性K +チャネルとは対照的に、Kirチャネルは脱分極時よりも過分極時にK +に対する透過性がより高くなる。 K + 逆転電位よりも正の電圧で細胞内カチオンによって電位依存性遮断されることが、この特徴の根底にあるメカニズムです。より負の電圧では、Kirチャネルが内向きK +電流の原因となります。したがって、Kirチャネルは静止電位の維持、活動電位の持続時間、および神経興奮性に寄与します。[6] GIRK1とGIRK4は ムスカリン性カリウムチャネル
（KACh）のサブユニットであり、アセチルコリンを介した副交感神経刺激に反応して心拍数を遅くするのに重要な役割を果たします。KAchチャネルは過分極中に活性化し、カリウムイオンの流入によって心臓活動電位を延長し、活動電位生成頻度を低下させます。テルチアピンによる阻害は、副交感神経制御の喪失を伴って心臓活動電位を短縮し、心拍数を速めます[7] [8] ROMKは腎臓に存在し、K +のリサイクルに寄与しています。この阻害は、 ROMKチャネルの変異によって引き起こされるバーター症候群で観察されるように、カリウムの喪失につながります。 [6]
BKチャンネル
テルチアピンが阻害する2番目のタイプのカリウムチャネルは、カルシウム活性化大コンダクタンスカリウムチャネル（BK）である。BK細胞の阻害は電圧、濃度、使用に依存しており、刺激電圧や刺激周波数、濃度、テルチアピンの適用期間によって阻害が変化する。BKチャネルのIC50は5.8 nMである。BKチャネルは後過分極
の開始に関与し、それによって活動電位を短縮し、再分極の速度を高める。テルチアピンによる完全な阻害は活動電位の持続時間を延長し、後過分極振幅を抑制し、神経興奮性の増加につながる。テルチアピンは、GIRKチャネルの場合は1分未満であるのに対し、15分という最小限の刺激でのみBKチャネルを阻害する。このため、テルチアピンの作用機序はチャネルタイプごとに異なると考えられている。[9]
毒性
テルチアピンはミツバチ毒（アピトキシン）の化合物で、刺された部分に痛みや炎症の兆候を引き起こしますが、刺されると多数回刺されると致命的になります（LD50は、人間の体重1kgあたり18～22回です）。[10]毒にアレルギーがある場合はアナフィラキシーショックを起こす可能性があります。その場合、1回の刺傷でも致命的になる可能性があります。
治療目的の使用
蜂に刺された後の症状とは矛盾するが、蜂毒は痛み、炎症（関節リウマチなど）、多発性硬化症の治療に使用されている。テルチアピンはBKチャネルを遮断することで脱分極期を延長し、この効果に寄与している可能性がある。最終的には、背根神経節ニューロンの電位依存性Na+チャネルの不活性化につながり、中枢神経系への感覚伝達を減少させる。[9]アセチルコリンによる過剰な刺激は、モルモットで示されているように心臓のAVブロックを引き起こす可能性があるが、テルチアピンによるKAchチャネルの遮断によりこれを防ぐことができる。これは、過剰な副交感神経支配または下壁心筋梗塞の治療に役立つ可能性があることを示唆している。[7]
参考文献
- ^ Gauldie, J; Hanson, JM; Rumjanek, FD; Shipolini, RA; Vernon, CA (1976). 「ハチ毒のペプチド成分」.ヨーロッパ生化学ジャーナル. 61 (2): 369–376. doi :10.1111/j.1432-1033.1976.tb10030.x. PMID 1248464.
- ^ abc Jin, W; Lu, Z (1998). 「内向き整流K+チャネルに対する新規高親和性阻害剤」.生化学. 37 (38): 13291–13299. doi :10.1021/bi981178p. PMID 9748337.
- ^ Jin, W; Lu, Z (1999a). 「安定型のテルチアピンの合成：内向き整流K+チャネルの高親和性阻害剤」.生化学. 38 (43): 14286–14293. doi :10.1021/bi991205r. PMID 10572003.
- ^ Jin, W; Klem, AM; Lewis, JH; Lu, Z (1999b). 「tertiapin-Qによる内向き整流K+チャネル阻害のメカニズム」.生化学. 38 (43): 14294–14301. doi :10.1021/bi991206j. PMID 10572004.
- ^ Foster, DB; Ho, AS; Rucker, J; Garlid, AO; Chen, L; Sidor, A; Garlid, KD; O'Rourke, B (2012). 「ミトコンドリアROMKチャネルはmitoK(ATP)の分子成分である」. Circulation Research . 111 (4): 446–54. doi :10.1161/CIRCRESAHA.112.266445. PMC 3560389. PMID 22811560 .
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- ^ 北村 秀; 横山 正之; 秋田 秀; 松下 健; 倉地 勇; 山田 正 (1999). 「テルチアピンはウサギ心筋細胞におけるムスカリン性K+チャネルを強力かつ選択的に阻害する」.薬理学および実験治療学ジャーナル. 293 (1): 196–205. PMID 10734170.
- ^ ab Kanjhan, R; Coulson, EJ; Adams, DJ; Bellingham, MC (2005). 「Tertiapin-Q は使用依存的に組み換えおよび天然の大きなコンダクタンス K+ チャネルをブロックする」。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics。314 (3): 1353–1361。doi :10.1124/jpet.105.085928。PMID 15947038。S2CID 23824066。
- ^ Pankiw, T (2009). 「メチルアントラニル酸によるミツバチの防御反応と社会性スズメバチのコロニー形成の軽減」医学昆虫学ジャーナル. 46 (4): 782–788. doi :10.1603/033.046.0408. PMID 19645280.