システム規模の拡張

システムサイズ展開は、ファン・カンペン展開またはΩ展開とも呼ばれ、ニコ・ファン・カンペン^{[1]が開拓した}確率過程の解析に使用される手法です。具体的には、非線形遷移率を持つマスター方程式の解の近似値を求めることができます。展開の主要な次数は線形ノイズ近似によって与えられ、マスター方程式は、システムの遷移率と化学量論によって決まる線形係数を持つフォッカー・プランク方程式によって近似されます。

より形式的には、ランダムにプロセスが発生するシステム (たとえば、物理システム内で放射性原子がランダムに崩壊したり、細胞内で遺伝子が確率的に発現したりする) の数学的記述を書き出すのは通常簡単です。ただし、これらの数学的記述は、システム統計 (たとえば、時間の関数としての原子またはタンパク質の数の平均と分散) の研究には解決が難しすぎることがよくあります。システム サイズ拡張により、マスター方程式よりもはるかに簡単に解決できる近似統計記述を取得できます。

システムサイズ展開による処理が可能なシステムは、確率分布 で記述できます。これは、システムが時間 の状態にあることを観測する確率を与えます。は、たとえば、システム内の異なる化学種の分子の数に対応する要素を持つベクトルです。 サイズ (直感的には体積として解釈されます) のシステムでは、次の命名法を採用します。は巨視的コピー数のベクトル、は濃度のベクトル、は決定論的濃度のベクトルであり、これらは無限システムの速度方程式に従って現れるものです。は確率的影響を受ける量であるためです。 ${\displaystyle P(X,t)}$${\displaystyle X}$${\displaystyle t}$${\displaystyle X}$${\displaystyle \オメガ}$${\displaystyle \mathbf {X} }$${\displaystyle \mathbf {x} =\mathbf {X} /\オメガ }$${\displaystyle \mathbf {\phi } }$${\displaystyle \mathbf {x} }$${\displaystyle \mathbf {X} }$

マスター方程式は、この確率の時間発展を記述します。^[1]以降では、化学反応のシステム^{[2] を}具体的な例として取り上げますが、「種」と「反応」という命名法は一般化可能です。種と反応を含むシステムは、マスター方程式で記述できます。 ${\displaystyle N}$${\displaystyle R}$

${\displaystyle {\frac {\partial P(\mathbf {X} ,t)}{\partial t}}=\Omega \sum _{j=1}^{R}\left(\prod _{i=1}^{N}\mathbb {E} ^{-S_{ij}}-1\right)f_{j}(\mathbf {x} ,\Omega )P(\mathbf {X} ,t).}$

ここで、はシステム サイズ、は後で説明する演算子、はシステムの化学量論行列 (要素 は反応 における種の化学量論係数を与える)、 は状態とシステム サイズが与えられた場合の反応速度です。 ${\displaystyle \オメガ}$${\displaystyle \mathbb {E} }$${\displaystyle S_{ij}}$${\displaystyle S_{ij}}$${\displaystyle i}$${\displaystyle j}$${\displaystyle f_{j}}$${\displaystyle j}$${\displaystyle \mathbf {x} }$${\displaystyle \オメガ}$

${\displaystyle \mathbb {E} ^{-S_{ij}}}$はステップ演算子^[1]であり、引数の 番目の要素を削除します。たとえば、 です。この形式化は後で役立ちます。 ${\displaystyle S_{ij}}$${\displaystyle i}$${\displaystyle \mathbb {E} ^{-S_{23}}f(x_{1},x_{2},x_{3})=f(x_{1},x_{2}-S_{23},x_{3})}$

上記の式は、次のように解釈できます。右辺の最初の合計は、すべての反応についてです。各反応 について、合計の直後の括弧は 2 つの項を表します。単純な係数 -1 の項は、反応 が状態を変えることにより、特定の状態から離れる確率フラックスを表します。ステップ演算子の積が先行する項は、反応 が異なる状態を状態 に変えることにより、確率フラックスを表します。ステップ演算子の積により、この状態 が構築されます。 ${\displaystyle j}$${\displaystyle \mathbf {X} }$${\displaystyle j}$${\displaystyle j}$${\displaystyle \mathbf {X'} }$${\displaystyle \mathbf {X} }$${\displaystyle \mathbf {X'} }$

たとえば、2 つの化学種とおよび反応 を含む (線形) 化学システムを考えます。このシステムでは、(種)、(反応) が存在します。システムの状態はベクトル で、 はそれぞれおよびの分子の数です。 とすると、反応 1 (唯一の反応) の速度は の濃度に依存します。化学量論行列は です。 ${\displaystyle X_{1}}$${\displaystyle X_{2}}$${\displaystyle X_{1}\rightarrow X_{2}}$${\displaystyle N=2}$${\displaystyle R=1}$${\displaystyle \mathbf {X} =\{n_{1},n_{2}\}}$${\displaystyle n_{1},n_{2}}$${\displaystyle X_{1}}$${\displaystyle X_{2}}$${\displaystyle f_{1}(\mathbf {x} ,\Omega )={\frac {n_{1}}{\Omega }}=x_{1}}$${\displaystyle X_{1}}$${\displaystyle (-1,1)^{T}}$

マスター方程式は次のようになります。

${\displaystyle {\begin{aligned}{\frac {\partial P(\mathbf {X} ,t)}{\partial t}}&=\Omega \left(\mathbb {E} ^{-S_{11}}\mathbb {E} ^{-S_{21}}-1\right)f_{1}\left({\frac {\mathbf {X} }{\Omega }}\right)P(\mathbf {X} ,t)\\&=\Omega \left(f_{1}\left({\frac {\mathbf {X} +\mathbf {\Delta X} }{\Omega }}\right)P\left(\mathbf {X} +\mathbf {\Delta X} ,t\right)-f_{1}\left({\frac {\mathbf {X} }{\Omega }}\right)P\left(\mathbf {X} ,t\right)\right),\end{aligned}}}$

ここで、はステップ演算子の積の作用によって生じるシフトであり、状態を前駆状態 に変化させるのに必要となります。 ${\displaystyle \mathbf {\Delta X} =\{1,-1\}}$${\displaystyle \mathbf {X} }$${\displaystyle \mathbf {X} '}$

マスター方程式が非線形遷移率を持つ場合、解析的に解くことは不可能な場合があります。システム サイズ展開では、集団内の構成数の定常確率分布の分散がシステム サイズと同様にスケールするという仮定を利用します。この仮定は、逆システム サイズによって与えられる小さなパラメータに関してマスター方程式を展開するために使用されます。

具体的には、コンポーネントのコピー数 を、その「決定論的」値（スケールアップされた濃度）とでスケールされたランダム変数の合計として表します。 ${\displaystyle X_{i}}$${\displaystyle i}$ ${\displaystyle \xi }$${\displaystyle \Omega ^{1/2}}$

${\displaystyle X_{i}=\Omega \phi _{i}+\Omega ^{1/2}\xi _{i}.}$

の確率分布は、ランダム変数のベクトルで書き直すことができます。 ${\displaystyle \mathbf {X} }$${\displaystyle \xi }$

${\displaystyle P(\mathbf {X} ,t)=P(\Omega \mathbf {\phi } +\Omega ^{1/2}\mathbf {\xi } )=\Pi (\mathbf {\xi } ,t).}$

この新しいランダム変数を使って反応速度とステップ演算子を記述する方法を考えてみましょう。遷移速度の テイラー展開は次のようになります。${\displaystyle f}$${\displaystyle \mathbb {E} }$

${\displaystyle f_{j}(\mathbf {x} )=f_{j}(\mathbf {\phi } +\Omega ^{-1/2}\mathbf {\xi } )=f_{j}(\mathbf {\phi } )+\Omega ^{-1/2}\sum _{i=1}^{N}{\frac {\partial f_{j}(\mathbf {\phi } )}{\partial \phi _{i}}}\xi _{i}+O(\Omega ^{-1}).}$

ステップ演算子には効果があり、したがって次のようになります。 ${\displaystyle \mathbb {E} f(n)\rightarrow f(n+1)}$${\displaystyle \mathbb {E} f(\xi )\rightarrow f(\xi +\Omega ^{-1/2})}$

${\displaystyle \prod _{i=1}^{N}\mathbb {E} ^{-S_{ij}}\simeq 1-\Omega ^{-1/2}\sum _{i}S_{ij}{\frac {\partial }{\partial \xi _{i}}}+{\frac {\Omega ^{-1}}{2}}\sum _{i}\sum _{k}S_{ij}S_{kj}{\frac {\partial ^{2}}{\partial \xi _{i}\,\partial \xi _{k}}}+O(\Omega ^{-3/2}).}$

私たちは今、マスター方程式を作り直す立場にあります。

${\displaystyle {\begin{aligned}&{}\quad {\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial t}}-\Omega ^{1/2}\sum _{i=1}^{N}{\frac {\partial \phi _{i}}{\partial t}}{\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial \xi _{i}}}\\&=\Omega \sum _{j=1}^{R}\left(-\Omega ^{-1/2}\sum _{i}S_{ij}{\frac {\partial }{\partial \xi _{i}}}+{\frac {\Omega ^{-1}}{2}}\sum _{i}\sum _{k}S_{ij}S_{kj}{\frac {\partial ^{2}}{\partial \xi _{i}\,\partial \xi _{k}}}+O(\Omega ^{-3/2})\right)\\&{}\qquad \times \left(f_{j}(\mathbf {\phi } )+\Omega ^{-1/2}\sum _{i}{\frac {\partial f_{j}(\mathbf {\phi } )}{\partial \phi _{i}}}\xi _{i}+O(\Omega ^{-1})\right)\Pi (\mathbf {\xi } ,t).\end{aligned}}}$

このかなり恐ろしい表現は、の異なる累乗の項をまとめると、もう少し意味がわかる。まず、位数の項は、 ${\displaystyle \Omega }$${\displaystyle \Omega ^{1/2}}$

${\displaystyle \sum _{i=1}^{N}{\frac {\partial \phi _{i}}{\partial t}}{\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial \xi _{i}}}=\sum _{i=1}^{N}\sum _{j=1}^{R}S_{ij}f_{j}(\mathbf {\phi } ){\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial \xi _{i}}}.}$

これらの項は、マクロ的な反応方程式により打ち消される。

${\displaystyle {\frac {\partial \phi _{i}}{\partial t}}=\sum _{j=1}^{R}S_{ij}f_{j}(\mathbf {\phi } ).}$

注文条件はさらに興味深いです: ${\displaystyle \Omega ^{0}}$

${\displaystyle {\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial t}}=\sum _{j}\left(\sum _{ik}-S_{ij}{\frac {\partial f_{j}}{\partial \phi _{k}}}{\frac {\partial (\xi _{k}\Pi (\mathbf {\xi } ,t))}{\partial \xi _{i}}}+{\frac {1}{2}}f_{j}\sum _{ik}S_{ij}S_{kj}{\frac {\partial ^{2}\Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial \xi _{i}\,\partial \xi _{k}}}\right),}$

これは次のように書ける。

${\displaystyle {\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial t}}=-\sum _{ik}A_{ik}{\frac {\partial (\xi _{k}\Pi )}{\partial \xi _{i}}}+{\frac {1}{2}}\sum _{ik}[\mathbf {BB} ^{T}]_{ik}{\frac {\partial ^{2}\Pi }{\partial \xi _{i}\,\partial \xi _{k}}},}$

どこ

${\displaystyle A_{ik}=\sum _{j=1}^{R}S_{ij}{\frac {\partial f_{j}}{\partial \phi _{k}}}={\frac {\partial (\mathbf {S} _{i}\cdot \mathbf {f} )}{\partial \phi _{k}}},}$

そして

${\displaystyle [\mathbf {BB} ^{T}]_{ik}=\sum _{j=1}^{R}S_{ij}S_{kj}f_{j}(\mathbf {\phi } )=[\mathbf {S} \,{\mbox{diag}}(f(\mathbf {\phi } ))\,\mathbf {S} ^{T}]_{ik}.}$

の時間発展は、係数行列とを持つ線形フォッカー・プランク方程式によって支配されます（大極限では、 の項は無視することができ、線形ノイズ近似と呼ばれます）。反応速度と化学量論がわかれば、 のモーメントを計算できます。 ${\displaystyle \Pi }$${\displaystyle \mathbf {A} }$${\displaystyle \mathbf {BB} ^{T}}$${\displaystyle \Omega }$${\displaystyle O(\Omega ^{-1/2})}$${\displaystyle \mathbf {f} }$${\displaystyle S}$${\displaystyle \Pi }$

この近似は、平均値の周りの変動がガウス分布していることを意味する。分布の非ガウス特性は、展開において高次の項を考慮することで計算できる。^[3]

線形ノイズ近似は、細胞内経路内の分子種の変動係数とファノ因子の観点から固有ノイズの大きさを推定する一般的な手法となっている。線形ノイズ近似（ノイズ測定のベース）から得られる二次モーメントは、経路が一次反応で構成されている場合にのみ正確である。しかし、酵素-基質、タンパク質-タンパク質、タンパク質-DNA相互作用などの二分子反応は、すべての既知の経路の普遍的な要素である。そのような場合、線形ノイズ近似は、大きな反応体積の限界において正確な推定値を与えることができる。この限界は一定濃度で取られるため、線形ノイズ近似は分子数が多い限界において正確な結果を与え、分子のコピー数が少ない多くの種によって特徴付けられる経路では信頼性が低くなる。

システムサイズの拡張と線形ノイズ近似は、オープンソースソフトウェアプロジェクトMulti-Scale Modelling Tool (MuMoT)の自動導出によって利用可能になりました。^[4]

多くの研究は、線形ノイズ近似の予測を確率的シミュレーションの予測と比較することにより、生物学的文脈における線形ノイズ近似の不十分な事例を明らかにしてきた。^{[5] [6]}これにより、線形近似を超えるシステムサイズ拡張の高次項の調査が行われた。これらの項は、細胞内経路の平均濃度と濃度変動の分散のより正確なモーメント推定値を得るために使用されてきた。特に、線形ノイズ近似に対する主要次補正は、従来の速度方程式の補正をもたらす。^[7]高次項は、線形ノイズ近似の分散と共分散の推定値の補正を得るためにも使用されてきた。^{[8] [9]線形ノイズ近似とその補正は、オープンソースソフトウェアの}組み込みノイズアナライザーを使用して計算できます。この補正は、細胞内区画におけるアロステリックおよび非アロステリック酵素媒介反応において特に重要であることが示されています。