慢性電極インプラント

慢性電極インプラントは、脳またはその他の電気的に興奮する組織に慢性的に（長期間にわたって）埋め込まれる電子デバイスです。脳内の電気インパルスを記録したり、外部ソースからの電気インパルスでニューロンを刺激したりすることがあります。

失われた感覚機能や運動機能を回復させる神経インターフェース技術の可能性は驚異的です。末梢神経損傷による麻痺の被害者は、運動皮質の出力を直接記録することで完全に回復することができますが、この技術は未熟で信頼性がありません。^{[1] [2]}文献には、さまざまな目的で使用された皮質内電極記録が数週間、長くても数ヶ月で機能しなくなる例が多数あります。^{[3] [4] [5] [6] [7] [8 ] [ 9] [10]}この文書では、刺激電極ではなく記録電極に焦点を当てて、電極の故障に関する研究の現状をレビューします。

慢性脳コンピュータインターフェースには、刺激型と記録型の2種類がある。刺激型インターフェースの用途には、感覚補綴（人工内耳など、最も成功している感覚補綴の種類）や脳深部刺激療法などがあり、記録型インターフェースは研究用途^[11]や、脳から直接言語中枢や運動中枢の活動を記録するために使用できる。原理的には、これらのシステムは、埋め込まれた電極の故障を引き起こすのと同じ組織反応の影響を受けやすいが、刺激型インターフェースは信号強度を高めることでこの問題を克服できる。しかし、記録電極は、埋め込まれた場所に存在する信号に依存する必要があり、簡単に感度を高めることはできない。

現在の埋め込み型微小電極は、単一または複数のユニットの活動を慢性的に確実に記録することができない。レベデフとニコレリスは2006年のレビューで、この技術を臨床実装レベルまで真に改善するためには、この分野の研究に特に必要な点について論じている。彼らは改善のための4つの方向性を提案している。^{[12] [13]}

• 複数の脳領域に存在する大規模な神経細胞集団を長期にわたって（何年にもわたって）一貫して記録する
• 記録されたデータの効率的な計算処理
• ネイティブ可塑性を使用してユーザーの身体イメージにフィードバックを組み込む
• 完全な可動域を再現できる人工肢を作るための義肢技術の進歩

このレビューでは、一貫性のある長期記録という目標を達成するために文献で追求されている技術に焦点を当てます。この目的に向けた研究は、記録の失敗の具体的な原因を特徴付ける技術と、電極の故障を防止または遅らせる技術という 2 つの主なカテゴリに分けられます。

上で述べたように、長期の埋め込み型電極に向けて大きな進歩を遂げるには、急性期と慢性期の両方で生体組織の電極埋め込みに対する反応を記録することが重要なステップです。最終的には、この組織反応が電極自体を「グリア瘢痕」と呼ばれる保護層で包み込むことで電極が機能しなくなる原因となります (2.2 を参照)。組織反応を理解する上での重大な障害の 1 つは、埋め込み技術または電極材料の真の標準化が欠如していることです。電極またはプローブの製造によく使用される材料には、シリコン、プラチナ、イリジウム、ポリイミド、セラミック、金などがあります。^{[14] [15] [16] [17] [18] [19] [20]}使用される材料の多様性に加えて、電極はさまざまな形状で構築され、^[21]平面シャンク、単純な均一なマイクロワイヤ、広いベースから細い先端に向かって細くなるプローブなどが含まれます。埋め込み型電極の研究では、電極を外科的に埋め込むためのさまざまな技術も採用されています。最も重要な違いは、インプラントが頭蓋骨に固定されているかどうか^[22]と挿入速度です。^[23]観察される全体的な組織反応は、電極挿入による外傷と神経組織内の異物の持続的な存在の組み合わせによって引き起こされます。

電極による短期的な損傷は、組織への挿入によって引き起こされます。したがって、これを最小限に抑えるための研究は、電極の形状と挿入の適切な技術に焦点が当てられています。電極挿入による周辺組織への短期的な影響は、広範囲にわたって文書化されています。^[24]それらには、細胞死（ニューロンとグリア細胞の両方）、神経突起と血管の切断、機械的な組織圧迫、細胞死に起因する破片の収集が含まれます。

Bjornsson らによる 2006 年の研究では、電極挿入中の神経組織の変形と損傷を研究するために、ex vivo 装置が構築されました。電極は、3 つの異なる鋭さ (鋭い場合は内角 5°、中程度の場合は 90°、鈍い場合は 150°) を持つようにシリコン ウェーハから構築されました。挿入速度も 2 mm/s、0.5 mm/s、0.125 mm/s の 3 つの速度で示されました。血管損傷の定性的評価は、厚さ 500 µm の冠状脳スライスに電極が挿入されるリアルタイム画像を撮影することによって行われました。血管の変形を直接視覚化できるように、観察前に組織を蛍光デキストランとマイクロビーズでラベル付けしました。蛍光デキストランが血管を満たし、歪みや破損とともに初期形状を視覚化できました。蛍光マイクロビーズが組織全体に付着し、歪みと変形のコンピューター計算に役立つ個別の座標を提供します。画像の分析により、組織の損傷は 4 つのカテゴリに分類されました。

• 1) 流体の置換、
• 2) 血管破裂、
• 3) 血管の切断、および
• 4) 船舶の引きずり。

デバイスの挿入による体液の変位により、血管が破裂することがよくあります。切断と引きずりは挿入経路に沿って常に発生していましたが、先端の形状とは相関していませんでした。むしろ、これらの特徴は挿入速度と相関しており、中速および低速の挿入速度でより顕著でした。鋭利なプローブをより速く挿入した場合のみ、血管損傷が報告されませんでした。

神経組織に長期間埋め込まれた微小電極は、主にアストロサイトとミクログリアによって影響を受ける一種の異物反応を刺激します。各細胞タイプは、健康で損傷のない神経組織をサポートするために多くの機能を果たし、また、形態、発現プロファイル、および機能の変化をもたらす損傷関連のメカニズムによって「活性化」されます。電極が被験者の頭蓋骨に固定されている状況では、組織反応がより大きくなることも示されています。拘束力は、電極の挿入によって引き起こされた損傷を悪化させ、組織反応を持続させます。^[25]

活性化されたミクログリアが担う機能の一つは、異物の周りに集まり、酵素分解することです。異物が分解できない場合、例えば、そのような酵素分解に耐性のある材料組成を持つ埋め込み電極の場合のように、この「失敗した貪食作用」が記録の失敗に寄与し、壊死性物質をそのすぐ近くに放出し、電極の周りの細胞死に寄与すると考えられています。^[26]

活性化アストロサイトは、埋め込まれた電極の周囲に形成される被包組織の主要成分を形成します。「現在の理論では、グリア被包、すなわちグリオーシスは、電極を近くのニューロンから絶縁し、それによって拡散を妨げてインピーダンスを増加させ、電極と最も近い標的ニューロンとの間の距離を広げ、または神経突起伸展に対する抑制環境を作り出して、再生中の神経プロセスを記録部位から遠ざけるとされています。」^{[27] [28]}活性化アストロサイトまたは電極の周囲の細胞死による細胞残骸の蓄積は、記録部位を他の活動中のニューロンから絶縁する働きをします。^[29]電極と局所神経集団との間の距離がわずかに増加するだけでも、電極を完全に絶縁することができます。これは、信号を取得するには電極が 100 μm 以内になければならないためです。

最近の別の研究では、組織反応の問題に取り組んでいます。^[30]ミシガン型電極（詳細な寸法については記事を参照）を成体雄フィッシャー344ラットの脳に外科的に挿入しました。対照群は同じ外科的処置で治療されましたが、電極は埋め込まれてすぐに除去され、急性損傷と慢性存在に対する組織反応を比較することができました。動物被験体は、組織学的および免疫染色技術を使用して組織反応を定量化するために、埋め込み後2週間と4週間で犠牲にされました。サンプルは、ED1およびGFAPの存在について染色されました。ED1 +の読み取り値は、マクロファージの存在を示しており、電極表面から約50μm以内の密集した領域で観察されました。ED1 +細胞は、埋め込み後2週間と4週間の両方で存在し、時点間に有意差はありませんでした。 GFAP の存在は反応性アストロサイトの存在を示し、埋め込み後 2 週目と 4 週目に電極表面から 500 μm 以上伸びていることが観察されました。刺入対照群でも炎症と反応性神経膠症の兆候が見られましたが、シグナルの強度は慢性被験者で見られるものよりも著しく低く、2 週目から 4 週目にかけて顕著に減少しました。これは、神経膠の瘢痕化と埋め込まれた微小電極の封入、そして最終的な分離が急性損傷ではなく、主に慢性埋め込みの結果であることを示す強力な証拠です。

慢性的に埋め込まれた電極の影響を扱った最近の別の研究では、タングステンコーティングされた電極は神経組織によく耐えられ、インプラントの近傍でのみ小さく限定された炎症反応を引き起こし、小さな細胞死と関連していることが指摘されています^[31]。

電極の長期的な故障に対抗する技術は、当然のことながら、異物反応を無力化することに重点が置かれています。これは、電極自体の生体適合性を改善し、組織が電極を異物として認識するのを軽減することで最も明白に達成できます。その結果、組織反応を軽減するための研究の多くは、生体適合性の改善に重点が置かれています。

この分野では研究が多岐にわたるため、電極の生体適合性の向上に向けた進捗状況を効果的に評価することは困難です。

このセクションでは、文献に見られる生体適合性を改善するためのさまざまなアプローチを大まかに分類します。研究の説明は、理論と技術の簡単な概要に限定されており、結果は元の出版物で詳細に提示されています。これまでのところ、カプセル化応答の事実を変えるほど劇的で包括的な結果を達成した技術はありません。

組織反応を緩和するための生体活性コーティングに焦点を当てた研究は、主にシリコンベースの電極で行われています。技術には次のものがあります。

• 抗炎症神経ペプチドα-MSHをニトロセルロース層の下またはニトロセルロースマトリックス内に貯蔵し、移植後に局所組織に徐々に放出される。^[32]
• 電極をポリエチレンイミン（PEI）とラミニン（LN）の層で交互にコーティングし、外側のLN層が電極を天然物質のように偽装することで組織反応を低下させることを目的としています。^{[33] [34]}
• 導電性ポリマーフィルムで電極をコーティングして電気特性を改善し、電極感度を高めることでカプセル化の障壁を克服する。^[35]

電極の生体適合性を改善することに特化した別の研究は、関連するタンパク質配列で電極表面を機能化することに焦点を当てています。研究では、接着ペプチドから採取した配列で機能化された表面は、細胞の運動性を減らし、より多くのニューロン集団をサポートすること が実証されています。^{[36] [37]また、ペプチドはニューロンの成長またはグリアの成長を特にサポートするように選択できること、およびペプチドを細胞の成長を導くパターンで堆積できることも示されています。 [38] [39] [40]}挿入された電極上でニューロン集団の成長を誘導できれば、電極の故障は最小限に抑えられるはずです。

ケネディの研究では、内部にマイクロワイヤが組み込まれたガラスコーン電極の使用について詳しく説明しています。^[41]マイクロワイヤは記録に使用され、コーンには神経栄養物質または神経組織が充填されており、電極内での局所ニューロンの成長を促進して記録を可能にします。このアプローチは、ニューロンが記録面の近くで成長するように促すことで、組織反応を克服します。

組織反応を緩和するために電極埋め込み部位に標的薬理学的薬剤を送達することができると思われるマイクロ流体送達メカニズムの開発においても、注目すべき成功を収めている。^[42]

他の分野と同様に、標準化された研究ツールの開発に明確な努力が払われています。これらのツールの目的は、技術の信頼性を向上させるために、慢性神経電極の故障を分析する強力で客観的な方法を提供することです。

そのような取り組みの1つは、組織反応現象を研究するためのin vitroモデルの開発について述べている。中脳は、14日目のフィッシャー344ラットから外科的に摘出され、培養されてニューロン、ミクログリア、アストロサイトの融合層を形成する。この融合層は、擦過傷による異物反応の研究、または単層上に電極マイクロワイヤを配置し、挿入/損傷後の特定の時点で培養物を固定し、組織学的手法で組織反応を研究するために使用できる。^[43]

もう一つの研究ツールは、機械的電極-組織界面の数値モデルです。このモデルの目的は、界面の電気的または化学的特性を詳細に記述することではなく、電極-組織接着、拘束力、およびひずみの不一致によって生じる機械的特性を記述することです。このモデルは、異なる材料剛性または形状の電極によって界面で生成される力を予測するために使用できます。^[44]

大量の同一電極を必要とする研究のために、シリコン形状をマスターとして使用し、PDMS中間体を介してポリマー材料から複数のコピーを作成するベンチトップ技術が文献で実証されています。これは、材料研究や、大量の電極が必要だが、すべてを購入する余裕がない研究室にとって非常に便利です。^[45]

• 聴性脳幹インプラント
• 脳インプラント

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