ステップウェッジ試験

医学において、ステップウェッジ試験（またはSWT ）はランダム化比較試験（RCT）の一種です。RCT は、新しい治療法、社会的介入、またはその他の検証可能な仮説をテストする際にバイアスを減らすように設計された科学的実験です。

従来の RCT では、研究者は実験参加者を同時に 2 つのグループにランダムに分けます。

• 1つのグループが治療を受ける（「治療グループ」）
• もう一方のグループは治療を受けません（「対照群」）。

SWT では、通常、ロジスティック制約により一部の参加者が同時に治療を受けることができず、代わりにすべての参加者またはほとんどの参加者が波状または「段階的」に治療を受けます。

たとえば、研究者は、大学生にさまざまな料理の作り方を教えることで、外食する代わりに自宅で料理をする傾向が高まるかどうかを測定したいと考えています。

• 従来のRCTでは、学生のサンプルが選ばれ、一部の学生にはこれらの食事の調理方法を指導し、他の学生には指導しません。両グループを監視して、外食の頻度を調べます。最終的には、治療グループの外食回数と対照グループの外食回数を、おそらく t検定かその変種を使って比較します。
• しかし、研究者が毎週限られた数の学生しかトレーニングできない場合は、研究者は SWT を採用して、どの週にトレーニングを行うかをランダムに学生に割り当てることができます。

「ステップウェッジ」という用語は、ガンビア肝炎介入研究で、デザインの概略図から明らかなステップウェッジの形状にちなんで名付けられました。^{[1] [2]}クロスオーバーは、通常、コントロールから介入への一方向で行われ、介入は実施されると削除されません。ステップウェッジデザインは、個別ランダム化試験、^{[3] [4]つまり、各個人が順番に治療される試験に使用できますが、}クラスターランダム化試験（CRT）としてより一般的に使用されます。^[5]

ステップウェッジデザインでは、介入を受けるクラスターがないベースライン期間中に観測値を収集します。その後、一定の間隔、つまりステップごとに、クラスター（またはクラスターのグループ）が介入を受けるようにランダム化され^{[5] [6]}、すべての参加者が再度測定されます。^[7]このプロセスは、すべてのクラスターが介入を受けるまで続きます。最後に、すべてのクラスターが介入を受けた後に、さらに 1 回の測定が行われます。^[8]

ハーグリーブスとその同僚は、SWTが本当に最適な設計であるかどうか、そして研究の各ステップをどのように進めるかを決定するために研究者が答えるべき5つの質問を提示している。^[9]具体的には、研究者は以下のことを特定できる必要がある。

SWTが好まれる理由

治療効果の測定が研究の主な目的である場合、SWT は最適な設計ではない可能性があります。研究の焦点が治療の存在ではなく治療の有効性にある場合、SWT は適切です。全体的に、研究が実際的な場合 (つまり、特定のポリシーを主に実装することを目指す場合)、ロジスティックおよびその他の実際的な懸念が、段階的ウェッジ設計を採用する最大の理由であると考えられます。また、治療が有益であると予想され、一部の参加者に治療を拒否することが倫理的に問題となる場合、SWT ではすべての参加者が治療を受けられると同時に、対照群との比較が可能になります。研究の終了までに、すべての参加者が治療を試す機会を得ます。一部の参加者の治療へのアクセスを遅らせることで、倫理的な問題が発生する可能性があることに注意してください。 ^{[引用が必要]}

どのSWT設計がより適しているか

SWTには、クローズドコホート、オープンコホート、短期間の曝露による継続的な募集という3つの主な設計があります。^[10]クローズドコホートでは、すべての被験者が最初から最後まで実験に参加します。すべての結果は、各ステップに関連しているかどうかにかかわらず、固定された時点で繰り返し測定されます。^[要出典]

オープンコホート設計では、以前の設計と同様に成果が測定されますが、新しい被験者が研究に参加でき、初期段階の参加者の一部が完了前に離脱する可能性があります。最初から曝露されるのは被験者の一部のみであり、後続のステップで徐々に曝露される被験者が増えます。したがって、曝露時間は被験者ごとに異なります。

短期介入による継続的募集設計では、実験開始時には被験者がほとんどまたはまったく参加しませんが、参加資格を得る被験者が増え、徐々に短期介入を受けるようになります。この設計では、各被験者は治療または対照条件のいずれかに割り当てられます。参加者は治療グループまたは対照グループのいずれかに割り当てられるため、クローズド コホート設計やオープン コホート設計で問題となる可能性のある持ち越し効果のリスクは最小限に抑えられます。^{[引用が必要]}

どの分析戦略が適切か

線形混合モデル (LMM)、一般化線形混合モデル(GLMM)、および一般化推定方程式(GEE) は、結果を分析するために推奨される主要な推定量です。LMM は GLMM や GEE よりも高い検出力を発揮しますが、クラスターのサイズが変動し、応答が連続的でなく正規分布していない場合は非効率的です。これらの仮定のいずれかに違反する場合は、GLMM と GEE が推奨されます。^{[引用が必要]}

サンプルの大きさはどのくらいにすべきか

検出力分析とサンプルサイズの計算が可能です。一般的に、SWTはクラスター間の比較とクラスター内の比較の両方を活用するため、効果を検出するのに小さなサンプルサイズが必要です。 ^{[11] [12]}

試験の設計と結果を報告するためのベストプラクティス

SWTには統合試験報告基準（CONSORT）が指定されていないため、設計、サンプルプロファイル、および結果を報告することは困難です。ただし、いくつかの研究では、結果の報告とウェーブ全体にわたるバランスの取れたサンプルの維持に役立つ形式化とフローチャートの両方が提供されています。^[13]

SWTの結果をモデル化する方法は他にもいくつかあるが、 ^{[14]ハッセイとヒューズ[7]}の研究は「段階的ウェッジ設計を使用する際に利用可能な統計的検出力を決定する方法を初めて説明した。」^[14]以下は彼らの設計である。

クラスターに分割されたサンプルがあるとします。各時点（実際の時間で等間隔が望ましい） で、いくつかのクラスターが処理されます。クラスター が時刻 で処理されている場合は、それ以外の場合は とします。特に、の場合となることに注意してください。 ${\displaystyle N}$${\displaystyle C}$${\displaystyle t=1,\ldots ,T}$${\displaystyle Z_{ct}}$${\displaystyle 1}$${\displaystyle c}$${\displaystyle t}$${\displaystyle 0}$${\displaystyle Z_{ct}=1}$${\displaystyle Z_{c,t+1}=1}$

クラスター の各参加者について、調査対象の結果 を時間 で測定します。表記法では、、、 の添え字に を含めることでクラスタリングが可能になることに注意してください。これらの結果は次のようにモデル化されます。ここで、 ${\displaystyle i}$${\displaystyle c}$${\displaystyle y_{ict}}$${\displaystyle t}$${\displaystyle c}$${\displaystyle y_{ict}}$${\displaystyle \alpha_{c}}$${\displaystyle Z_{ct}}$${\displaystyle \epsilon_{ict}}$$${\displaystyle y_{ict}=\mu +\alpha _{c}+\beta _{t}+Z_{ct}\theta +\epsilon _{ict}}$$

• ${\displaystyle \mu}$偉大な意味です、
• ${\displaystyle \alpha _{c}\sim N(0,\tau ^{2})}$結果に対するランダムなクラスターレベルの効果である。
• ${\displaystyle \beta_{t}}$時点固有の固定効果である。
• ${\displaystyle \theta}$治療の測定された効果であり、
• ${\displaystyle \epsilon _{ict}\sim N(0,\sigma ^{2})}$残留ノイズです。

このモデルは、最下位レベルでは特定の時間における特定のクラスターの平均であり、クラスター レベルでは各クラスターの平均である階層的線形モデルとして考えることができます。 ${\displaystyle y_{ict}\sim N(\mu _{ct},\sigma ^{2})}$${\displaystyle \mu_{ct}}$${\displaystyle \mu _{ct}\sim N(\mu +\beta _{t},\tau ^{2})}$

ステップウェッジ設計の設計効果（単位分散の推定値）は、次の式で与えられる： ^[11]

$${\displaystyle DE_{SW}={\dfrac {1+\rho (ktn+bn-1)}{1+\rho \left({\frac {1}{2}}ktn+bn-1\right)}}*{\dfrac {3(1-\rho )}{2t\left(k-{\frac {1}{k}}\right)}}}$$どこ：

• ρはクラスター内相関（ICC）であり、
• nはクラスター内の被験者の数（一定であると仮定）である。
• kはステップ数、
• tは各ステップ後の測定回数であり、
• bi はベースライン測定の数です。

サンプルサイズを計算するには、簡単な式を適用する必要がある：^[11]

$${\displaystyle N_{SW}=N_{u}*DE_{SW}}$$

どこ：

• N _swはSWTに必要なサンプルサイズです
• N _{u は、}従来の RCT に必要な調整されていないサンプル サイズの合計です。

k、t、またはb のいずれかを増やすと、 SWT に必要なサンプル サイズが減少することに注意してください。

さらに、必要なクラスターcのサイズは次のように与えられる: ^[11]

$${\displaystyle c=N_{SW}/n}$$

制御条件から治療条件に切り替えるために必要なクラスターc_の数を計算するには、次の式を使用できます。 ^[11]

$${\displaystyle c_{s}=c/k}$$

cとc_が整数でない場合は、次の大きい整数に丸められ、k 間で可能な限り均等に分配される必要があります。

段階的ウェッジデザインは、従来の RCT (ランダム化比較試験) に比べて多くの比較優位性を備えています。

• まず、SWTは、介入が肯定的な結果をもたらすことが期待される場合、倫理的にも実用的にも最も適切です。すべての被験者が最終的に介入の恩恵を受けるため、倫理的な懸念を和らげることができ、参加者の募集が容易になる可能性があります。^[11]
• 第二に、SWTは「堅牢な評価の必要性と政治的またはロジスティックな制約を調和させることができる」 ^[14]。具体的には、介入を実行するためのリソースが不足している場合に治療の効果を測定するために使用できます。
• 第三に、各クラスターは試験終了までに対照群と治療群の両方を受け取るため、クラスター間およびクラスター内の比較が可能になります。この方法により、従来のRCTで必要とされるサンプル数よりも大幅に少ないサンプル数を維持しながら、統計的検出力が向上します。^[11]
• 第4に、デザイン効果（個別ランダム化試験のサンプルサイズをクラスター試験に必要なサイズまで膨らませるために使用される）が確立されており、^[11]段階的ウェッジCRTは他のデザインと比較して試験に必要な患者数を減らすことができることが示されています。^{[11] [15]}
• 最後に、各クラスターは異なる時点でランダムにコントロール条件から治療条件に切り替わるため、時間効果を調べることができます。^[11]たとえば、実験刺激への繰り返しまたは長期の曝露が治療の効率にどのように影響するかを調べることができます。一定の時間枠で繰り返し測定することでノイズを平均化することができ、推定値の精度が向上します。この利点は、測定にノイズが多く、結果の自己相関が低い場合に最も顕著になります。 ^[16]

SWT には特定の欠点がある可能性があります。

• まず、SWTでは研究期間が長くなり、すべての被験者が最終的に治療を受けるため、コストが大幅に増加する可能性があります。^[11]デザインに費用がかかる可能性があるため、測定精度と結果の自己相関が高い場合、SWTは最適なソリューションではない可能性があります。^[16]さらに、最終的には全員が治療を受けるため、SWTでは下流の分析が容易になりません。
• 第二に、SWTでは、より多くのクラスターが、以前の期間よりも後の期間に介入にさらされる。そのため、根本的な時間的傾向が介入効果を交絡させる可能性があり、そのため、時間の交絡効果は、試験前の検出力計算と試験後の分析の両方で考慮されなければならない。^{[5] [17] [14]具体的には、試験後の分析では、}一般化線形混合モデルまたは一般化推定方程式の使用が推奨される。^[11]
• 最後に、ステップウェッジ試験の設計と分析は、他の種類のランダム化試験よりも複雑です。以前のシステマティックレビューでは、サンプルサイズの計算の報告が不十分であることと、そのような試験の分析に一貫性が欠けていることが強調されました。^{[5] [6]} HusseyとHughesは、各ステップでデータを収集するステップウェッジ研究で検出力を推定するための構造と式を提案した最初の著者です。^[7]これは現在、各ステップで観察が行われない設計や、複数のクラスタリング層に拡張されています。^[18]

このデザインを用いた研究の数は増加傾向にあります。2015年には、Trials誌にテーマ別シリーズが発表されました。^{[19] 2016年には、このテーマに特化した初の国際会議が}ヨーク大学で開催されました。^{[20] [21]}