スピロレノン

スピロレノン（INN；開発コードZK-35973）は、市販されなかったスピロラクトン群のステロイド性抗ミネラルコルチコイドである。 ^[¹^]^[²^]スピロレノンは、動物実験においてスピロノラクトンの5～8倍の抗ミネラルコルチコイド活性を有する。^[³^]スピロレノンの最初の発見は、1957年のスピロノラクトン以来、より強力な抗ミネラルコルチコイド活性を有する化合物が開発されていなかったため、大きな成功とみなされた。^[⁴^]さらに、スピロレノン自体はアンドロゲン受容体に対する親和性がほとんどなく、そのプロゲステロン様活性は種差があり、ウサギではスピロノラクトンよりやや高いが、マウスとラットでは存在しない。^[³^]そのため、スピロノラクトンに比べてホルモン性の副作用がはるかに少ない、非常に強力な抗ミネラルコルチコイドとして特徴づけられた。^[⁴^]

臨床試験では、スピロレノンは抗ミネラルコルチコイドとしてスピロノラクトンの4～10倍の効力があり、現在までに確認されている最も活性の高い抗ミネラルコルチコイドであると言われている。^{[ 3 ]}しかし、偶然にも、臨床試験中にスピロレノンの低用量が男性のテストステロン値を低下させることが予期せず発見された。 ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^これは、酵素 Δ1-ヒドラゼによるスピロレノンのドロスピレノン（1,2-ジヒドロスピロレノン）への代謝変換によるものと判明した。この変換はサルとヒトでのみ起こる。^[⁴^]^[⁵^]スピロレノンとは異なり、ドロスピレノンは抗ミネラルコルチコイド作用に加えて、非常に強力なプロゲスチンおよび抗アンドロゲン作用を有することが判明した。 ^[⁵^]抗ミネラルコルチコイド作用としてはスピロノラクトンの8倍、抗アンドロゲン作用としては酢酸シプロテロンの0.3倍の効力を持つ。^[⁶^]その後、スピロレノンの研究は中止され、代わりにドロスピレノンが開発され、最終的に避妊薬として導入された。^[⁴^]^[⁵^]

合成

15,16β-シクロプロパン-アンドロステノロン PC13075949 (1) の 7-ヒドロキシル化。この変換は化学的方法によっても達成されているが、Botryodiplodia malorum による微生物酸化の方が PC44520204 (2) を得るのに優れていることがわかった。ピバル酸無水物によるアシル化は 3 位の水酸基で選択的に進行する [82543-09-7] ()。tert-ブチルヒドロペルオキシド (tbhp) とバナジルアセチルアセトナートによるエポキシ化により、β-エポキシド [82544-13-6] (3) のみが得られる。残りの水酸基は、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素によって塩素で置換され、PC13075960 (4) となる。連続的な還元的脱離とそれに続く鹸化によりアリルアルコール[82543-15-5] (5)が得られる。シモンズ・スミス試薬との反応により、対応するシクロプロパン[82543-16-6] (6)が得られる。立体化学は隣接するヒドロキシル基によって決定される。プロパルギルアルコールからのジアニオンを17位のカルボニル基に付加すると、将来のラクトン[82543-17-7] (7)に必要な炭素原子が付加される。アルキン結合は接触水素化により二重に還元される[82543-18-8] (8)。ピリジニウムクロロクロメート（PCC）を介した酸化により、第一級アルコールは酸に変換され、第二級C3アルコールはβ-ヒドロキシケトンに酸化される（9）。カルボン酸はgbl環にラクトン化し、5β-ヒドロキシル基の脱水により共役エノン（10）が生成する。DDQによる脱水素によりC1=C2オレフィンが導入され、スピロレノンが得られる。

参考文献

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[7] ミネソタ州セラデル。ロビンソン、CP;キャスター、J.スピロレノン。ドラッグ・フット 1985、10、6、478。

[8] ビトラー、ディーター。ホフマイスター、ヘルムート。ヘンリー・ローラン。ニッキッシュ、クラウス。ロバート・ニコルソン。カール・ペツォルト。ルドルフ・ヴィーヒェルト (1982)。「スピロレノンの合成?新規の高活性アルドステロン拮抗薬」。英語版のAngewandte Chemie国際版。 21 (9): 696–697。土井：10.1002/anie.198206961。

[9] ビトラー、ディーター。ホフマイスター、ヘルムート。ヘンリー・ローラン。ニッキッシュ、クラウス。カール・ペツォルト。他。アンゲワンテ・ケミー、1982 年、vol. 94、#9 p. 718 – 719。

[10] 、DE2922500（1980）；CA、95、25402g（シンセ、uu）

[11] ルドルフ・ヴィーヒャートら。 US4291029 (1981 年にバイエルファーマ AG に)。

[12] ロマーノ、アンドレア。ロマーノ、ディエゴ。ラグ、エンツィオ。コスタンティーノ、フランチェスカ。レナ、ロベルト。ガンドルフィ、ラファエラ。モリナーリ、フランチェスコ (2006)。「Botryodiplodia malorum および Colletotrichum lini によるステロイド水酸化」。ステロイド。 71 (6): 429–434。土井：10.1016/j.steroids.2006.01.014。

[13] Krause、W. eta/、J. Chromatogr.、1982、230、37 (hplc)

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合成

関連項目

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