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| エイリアス | HMMR、CD168、IHABP、RHAMM、ヒアルロン酸介在運動受容体、ヒアルロン酸介在運動受容体 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600936; MGI : 104667;ホモロジーン: 8271;ジーンカード：HMMR; OMA :HMMR - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ヒアルロン酸介在運動受容体（HMMR）は、 RHAMM（ヒアルロン酸介在運動受容体）としても知られ、ヒトではHMMR遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] RHAMMは最近、 CD168（分化クラスター168）とも呼ばれています。
関数
RHAMMはもともと、遊走細胞の挙動を変化させ、ヒアルロン酸に結合する可溶性タンパク質として発見されました。[6] RHAMMは、主要なヒアルロン酸（HA）受容体であるCD44ほど研究されていません。CD44や他の細胞表面受容体が、小胞体/ゴルジ体からの分泌のための古典的な膜貫通ドメインとシグナル配列を含むのとは対照的に、RHAMMは膜貫通ドメインを含まず、mRNA転写物にはシグナル配列も含まれていません。RHAMMは細胞内に局在し、創傷やTGF-βなどのサイトカインなどの特定の刺激に反応して、非従来型の方法で細胞表面に輸出されます。[7] RHAMMを細胞外空間に輸送するための正確な非従来型の輸出メカニズムはまだ不明ですが、BFGF1、2やエピモルフィンなどの他の非従来型の輸出細胞表面タンパク質と同様に、輸送チャネルまたはタンパク質、フリッパーゼ活性、またはエキソサイトーシスが関与している可能性があります。[8]
細胞内では、RHAMMは微小管と結合し、BRCA1およびBARD1と連携して有糸分裂の調節に役割を果たします。 [8] [9] [10]また、有糸分裂紡錘体の完全性を維持します。[11] RHAMMはERK1とも直接結合し、ERK1、2、MEK1と複合体を形成します。[11]これは、これらのMAPキナーゼを核に標的とする足場タンパク質としての役割を示唆しています。[12]
細胞外では、RHAMMはCD44と会合し、ヒアルロン酸に結合すると細胞内シグナル伝達経路、主にERK1,2活性化を介してMAPK経路を活性化します[13]選択的スプライシングによって引き起こされるRHAMMの変異体が観察されており、マウスで代替開始コドンの使用が提案され、ヒトで直接観察されています[5]。
臨床的意義
RHAMMは乳癌で過剰発現しており、トリプルネガティブおよびHER2サブタイプでの発現は予後不良と関連している。[14] RHAMMの 選択的スプライシング型は、いくつかの腫瘍型でアップレギュレーションされ、腫瘍の進行を促進する可能性がある。[15] RHAMMの高発現を伴う乳癌細胞サブセットの存在は、転移のない生存率の低下と関連しており[16] 、トリプルネガティブヒトBCa細胞株MDA-MB-231の移動、形質転換、転移の拡散を媒介する。[17]
RHAMMとヒアルロン酸のレベルの上昇は、中等度リスクの前立腺癌患者における生化学的再発の可能性と関連している。[18] RHAMMは、ヒト前立腺腫瘍の多変量解析において、悪性度と関連する3つのバイオマーカーの1つでもある。 [19] RHAMMのレベルの上昇は、アンドロゲン除去療法と去勢抵抗性疾患の両方と関連している。 [20] RHAMMは、肺腺癌患者の循環腫瘍細胞で特定された4つの遺伝子産物の1つとしても特定されている。[21]
RHAMMは癌転移のプロセスにおいてCD44ほど研究されていないが、このプロセスにおいて同様に重要であり、CD44と協調して、または独立して細胞運動性を促進することができる。RHAMM発現の増加は、特に大腸癌の転移と相関している。[22]機構的には、RHAMMはいくつかの異なる経路を介して細胞運動性を促進することが示されている。CD44と同様に、RHAMMは焦点接着キナーゼ（FAK）リン酸化を制御し、α4β1およびα5β1インテグリンと協力することにより、焦点接着ターンオーバーを促進することができる。[23] RHAMMはまた、マップキナーゼ（MAPK）経路、pp60（c-src ）、およびrhoキナーゼ（ROK）の下流ターゲットを介してERK1 / ERK2活性化の強度を高め、持続時間を維持するなど、いくつかの下流キナーゼを活性化する。[24]最後に、転移病変が形成されると、RHAMMはCD44と協力して、隣接する内皮細胞の腫瘍への移動を促進することで血管新生を促進することができる。 [25]
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