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ピリミジンの生合成は体内でも有機合成でも起こる。[1]
デノボピリミジンの生合成
ピリミジンのde Novo生合成は、3 つの遺伝子産物 CAD、DHODH、および UMPS によって触媒されます。このプロセスの最初の 3 つの酵素はすべて、CAD内の同じ遺伝子によってコードされており、カルバモイルリン酸シンテターゼ II、アスパラギン酸カルバモイルトランスフェラーゼ、およびジヒドロオロターゼで構成されています。ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ (DHODH) は、CADやUMPSとは異なり、単機能酵素であり、ミトコンドリアに局在します。UMPS は、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ (OPRT)とオロチジン一リン酸デカルボキシラーゼ (OMPDC)で構成される二機能酵素です。CAD と UMPS はどちらも、細胞質内のミトコンドリア周辺に局在します。[6]真菌には、同様のタンパク質が存在しますが、ジヒドロオロターゼ機能がありません。別のタンパク質が 2 番目のステップを触媒します。
他の生物（細菌、古細菌、その他の真核生物）では、最初の3つのステップは3つの異なる酵素によって行われます。[7]
ピリミジン分解
ピリミジンは最終的にCO 2、H 2 O、尿素に分解されます。シトシンはウラシルに分解され、ウラシルはさらにN-カルバモイル-β-アラニンに分解され、その後、β-ウレイドプロピオナーゼによってβ-アラニン、 CO 2、アンモニアに分解されます。チミンはβ-アミノイソ酪酸に分解され、これがさらに中間体に分解され、最終的にクエン酸回路につながります。
β-アミノイソ酪酸はDNAのターンオーバー速度の大まかな指標として機能します。[8]
ピリミジンヌクレオチド生合成の調節
負のフィードバック阻害により、最終生成物のUTP と UDPは、動物における酵素CADの反応触媒作用を阻害する。逆に、PRPPとATPは酵素の活性を高める正のエフェクターとして作用する。[9]
薬物療法
ピリミジン代謝を薬理学的に調節することは治療に利用でき、癌治療に応用できる可能性がある。[10]
ピリミジン合成阻害剤は、活動性の中等度から重度の関節リウマチや乾癬性関節炎、および多発性硬化症に使用されます。例としては、レフルノミドやテリフルノミド（レフルノミドの活性代謝物）などがあります。
ピリミジンヌクレオチドのプレバイオティック合成
生命がどのように発生したかを理解するためには、生命誕生前の条件で生命の重要な構成要素の形成を可能にする化学経路に関する知識が必要である。RNAワールド仮説は、原始スープに自由に浮遊するピリミジンおよびプリンリボヌクレオチドが存在し、これらが連続して結合してRNAを形成する基本分子であると主張している。RNAなどの複雑な分子は、反応性が物理化学的プロセスによって制御される比較的小さな分子から出現したに違いない。RNAはピリミジンヌクレオチドとプリン ヌクレオチドで構成されており、どちらも信頼性の高い情報伝達、したがって自然選択とダーウィンの進化に必要である。ベッカーらは、湿潤-乾燥サイクルのみによって駆動される小さな分子とリボースからピリミジンヌクレオシドがどのように合成されるかを示した。[11]
参考文献
- ^ アルカハタニ、サード・サイード;コルタイ、トーマス。イブラヒム、ムンタセル E.バシール、アディル HH;アルホフィ、サリ TS。アーメド、サムラインBM;モルフェッタ、ダリア・ディ。カルヴァーリョ、ティアゴ マサチューセッツ州;カルドーネ、ローザアンジェラ。レシュキン、ステファン・ジョエル。ヒフニー、アブデルハミード。アーメド、モハメド E.アルファルーク、ハリド・オメル（2022年7月6日）。 「癌のピリミジン合成の調節におけるpHの役割」。生体異物学ジャーナル。12 (3):158-180。土井：10.3390/jox12030014。PMC 9326563。
- ^ abc 「Entrez Gene: CAD カルバモイルリン酸合成酵素 2、アスパラギン酸トランスカルバミラーゼ、およびジヒドロオロターゼ」。
- ^ 「Entrez Gene: DHODH ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ」。
- ^ ab 「Entrez Gene: UMPS ウリジン一リン酸合成酵素」。
- ^ 「Entrez Gene: UCK2 ウリジン-シチジンキナーゼ 2」。
- ^ Chitrakar I、Kim - Holzapfel DM、Zhou W、French JB（2017年3月）。「プリンおよびピリミジン代謝における高次構造」。Journal of Structural Biology。197（3）：354–364。doi ： 10.1016 /j.jsb.2017.01.003。PMID 28115257 。
- ^ Garavito MF、Narváez - Ortiz HY、Zimmermann BH (2015年5月)。「ピリミジン代謝：病原体と細胞発達における動的かつ多様な経路」。遺伝学とゲノミクスジャーナル = Yi Chuan Xue Bao。42 ( 5): 195–205。doi :10.1016/ j.jgg.2015.04.004。PMID 26059768 。
- ^ Nielsen HR、Sjolin KE、Nyholm K、Baliga BS、Wong R、Borek E (1974 年 6 月)。「ベータアミノイソ酪酸、正常組織および腫瘍組織における DNA および RNA の代謝の新しいプローブ」。Cancer Research。34 ( 6 ) : 1381–4。PMID 4363656。
- ^ Jones ME (1980 年 6 月). 「動物におけるピリミジンヌクレオチド生合成: 遺伝子、酵素、および UMP 生合成の調節」. Annual Review of Biochemistry . 49 (1): 253–79. doi :10.1146/annurev.bi.49.070180.001345. PMID 6105839.
- ^ アルカハタニ、サード・サイード;コルタイ、トーマス。イブラヒム、ムンタセル E.バシール、アディル HH;アルホフィ、サリ TS。アーメド、サムラインBM;モルフェッタ、ダリア・ディ。カルヴァーリョ、ティアゴ マサチューセッツ州;カルドーネ、ローザアンジェラ。レシュキン、ステファン・ジョエル。ヒフニー、アブデルハミード。アーメド、モハメド E.アルファルーク、ハリド・オメル（2022年7月6日）。 「癌のピリミジン合成の調節におけるpHの役割」。生体異物学ジャーナル。12 (3):158-180。土井：10.3390/jox12030014。PMC 9326563。
- ^ Becker S、Feldmann J、Wiedemann S、Okamura H、Schneider C、Iwan K、Crisp A、Rossa M、Amatov T、Carell T（2019年10月）。「ピリミジンおよびプリンRNAリボヌクレオチドの統一されたプレバイオティクス的にもっともらしい合成」。サイエンス。366 （ 6461 ）：76–82。doi ：10.1126/science.aax2747。PMID 31604305 。