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| プロペルジン欠乏症 | |
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| この疾患はX連鎖劣性遺伝の様式で遺伝する。 |
プロペルジン欠損症は、代替C3コンバターゼの安定化に重要な補体因子であるプロペルジンが欠損するまれなX連鎖疾患である。 [ 1 ] プロペルジン欠損症には3つの型がある。I型は血漿中のプロペルジンタンパク質が完全に欠如していることで識別され、II型は血漿中のプロペルジンタンパク質が少量ながら検出可能であり、III型はプロペルジンタンパク質のレベルは正常であるが機能不全の変異体であるまれなケースである。[ 2 ]プロペルジン欠損症の最初の研究例の1つは、1980年にDavisとForrestalによって行われた。[ 3 ]これらの家族には部分的な欠損のみを持つメンバーがおり、その結果、 C3タンパク質の消費が低下した。[ 3 ]プロペルジン欠損症は、1982年にSjoholmによって再び研究されたが、被験者は全員、研究後まもなく病気のために死亡した。[ 3 ]プロペルジン欠乏症に関する最大の研究は、1989年にFijenによって行われ、3世代にわたる9人の男性が含まれていました。[ 3 ] Fijenの研究に参加した46人の家族のうち、影響を受けた9人はNeisseria属の病気にかかりやすいことがわかりました。[ 3 ]
プロペルジンは免疫系の機能に関わるタンパク質であるため、プロペルジン欠乏症の人は生理機能に外的な変化や異常な身体的特徴を示すことはありません。しかし、プロペルジン欠乏症の人は細菌感染症に対する感受性が高まり、特にナイセリア属の細菌によって引き起こされる感染症にかかりやすくなります。ただし、全く異なる門に属する別の細菌種である肺炎球菌による再発性肺炎球菌菌血症の症例も研究されています。 [ 3 ] [ 4 ]ナイセリア菌に対する感受性が高まっているため、プロペルジン欠乏症の人は髄膜炎などの細菌感染症にかかりやすく、脳と脊髄の炎症を引き起こし、激しい頭痛、発熱、首の硬直を引き起こし、さらに他の髄膜炎菌性疾患や敗血症などの重篤な合併症を引き起こす可能性があります。[ 5 ]プロペルジン欠乏症の人は、性感染症である淋病にかかりやすい。淋病もナイセリア菌によって引き起こされ、性器、口、直腸を含む粘膜に腫れ、かゆみ、痛み、膿の形成を引き起こす。[ 6 ]
前述のように、プロペルジン欠乏症には外見上の兆候はなく、そのため、プロペルジン欠乏症は検査室での検査によってのみ確実に検出できます。[ 3 ] C3やC4の測定など、補体欠乏症の典型的な検査では、プロペルジンの欠乏による低レベルの欠乏は検出されません。[ 2 ]これらの経路は通常、3種類のプロペルジン欠乏症のいずれによっても変化しませんが、影響を受けた場合でも、通常は正常範囲内であり、心配する必要はありません。[ 2 ]その代わりに、ナイセリア属の感染症の既往歴や家族歴が指標となることがありますが、免疫化学的アッセイを使用してプロペルジン欠乏症をスクリーニングできるのは専門センターのみです。[ 2 ]特に、ELISAの使用はプロペルジン欠損症を検出する最も効果的な方法の1つであることが証明されています。平均的な健康な男性はプロペルジン抗原レベルが約128.0 ELISA単位/mlを示すと予想され、保因者の女性（プロペルジン欠損症はX連鎖疾患であることを思い出してください）は平均45.6単位/mlを示す傾向があります。[ 3 ]プロペルジン欠損症の人は、定義上、タンパク質を生成するために必要な遺伝子を持っていないため、プロペルジン抗原レベルが非常に低いかまったくないはずです。プロペルジン欠損症はまれですが、白人でのみ診断されており、他の人種/民族では診断されていません。[ 2 ]
補体欠損症に関しては、治癒法はなく、補体欠損症の治療法は多岐にわたります。通常、患者が補体欠損症を免疫不全症として扱い、欠損症に関連する微生物（または最有力候補）に対する免疫を獲得することが、管理のための最善の行動方針です。[ 7 ]前述のように、プロペルジン欠損症の人は、ナイセリア菌に対する感受性が高まります。最近の研究では、プロペルジン欠損症の人は、四価多糖体髄膜炎菌ワクチンを接種すると良好な反応を示すことが示されています。このワクチンは、抗莢膜抗体と、ワクチンでカバーされる血清型に対する殺菌性抗髄膜炎菌活性を生成します。[ 2 ]このワクチンは、治療を受けた人の髄膜炎菌による再感染の可能性を低下させることが報告されていますが、このワクチンはB群髄膜炎菌に対する防御効果はなく、すべての髄膜炎菌変異株からの完全な防御を望む場合は化学療法が推奨されます。[ 2 ]
プロペルジン欠乏症は、X連鎖劣性対立遺伝子によって引き起こされます。つまり、原因となる遺伝子はX染色体上にのみ存在します。劣性であるため、この疾患は、患者が女性（xx）の場合は両方のX染色体の対立遺伝子が欠乏性である場合、または男性患者（xY）のように患者がX染色体を1つしか持っていない場合にのみ遺伝します。これは、女性が対立遺伝子に関してヘテロ接合体（Xx）であっても免疫系の弱体化を発現しない可能性があることを意味します。部分的なプロペルジン欠乏症の人は、健康な人と同じように効果的に機能することが示されています。[ 3 ]これはまた、父親の遺伝子型に関係なく、母親から劣性対立遺伝子を受け取った男性患者は欠乏症を遺伝することを意味します。父親はY染色体を息子に渡している必要があり、Y染色体はX連鎖遺伝の遺伝子には関与しないからです。
プロペルジンの産生に関わる遺伝子である補体因子プロペルジン（CFP）は、X染色体の座標GRCh38:X:47,623,281-47,630,304に位置する。[ 8 ]プロペルジン欠損症には3つのタイプがあり、それぞれCFP遺伝子のエクソンの異なる変異によって引き起こされる。[ 8 ]
I型プロペルジン欠損症は、CDP遺伝子のエクソン5におけるナンセンス変異、すなわち2767番目の位置でのCからTへの置換によって引き起こされ、その結果、配列の早期終結と未成熟プロペルジンタンパク質の産生が生じる可能性がある。[ 8 ]また、I型は、エクソン7の3511番目の位置でのGT転座によって引き起こされることもあり、その結果、 271番目のグリシンがバリンに置換され、タンパク質が機能しなくなる。[ 8 ]さらに、I型は、エクソン6の3041番目の位置でのCからGへの転座によって引き起こされることもあり、セリンコドンが終止コドンに変換される。[ 8 ]
II型プロペルジン欠損症は、CFP遺伝子の2つの変異のうち1つまたは両方によって引き起こされると考えられています。[ 8 ] 1つの変異は、エクソン4の2124番目の位置でのCからTへの置換であり、アルギニンがトリプトファンに変換され、不適切なタンパク質フォールディングを引き起こします。[ 8 ] 2番目の変異は、イントロン3の827番目の位置でのGからAへの置換であり、隠れたスプライス部位を引き起こし、mRNAの不適切なスプライシングを引き起こすと推測されています。[ 8 ]
III型プロペルジン欠損症は、エクソン9のTからGへの変異によって引き起こされ、その結果、チロシン387がアスパラギン酸に変換され、機能不全のタンパク質が生成されます。[ 8 ]
I型およびII型プロペルジン欠損症はプロペルジンの欠乏または極めて低い存在をもたらすのに対し、III型は機能不全のプロペルジンタンパク質構造の存在をもたらす。[ 3 ]最終的に、これら3つのタイプはすべて同じ基本的な効果を持ち、特に前述の細菌に対する防御能力を低下させる。
補体欠損症はまれで、現在十分に特徴づけられていないため、検出が困難であった。現在、補体欠損症はすべての原発性免疫不全症の約2%を占めるにすぎない。プロペルジン欠損症の頻度は世界的に評価されていないが、プロペルジン欠損症の患者における髄膜炎菌感染症のリスクは約50%と計算されている。[ 9 ]