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| 臨床データ | |
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投与経路 | 経口、点滴 |
| ATCコード |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.070.809 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ６ |
| モル質量 | 298.295 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
メタドキシンはピリドキシンピロリドンカルボキシレートとしても知られ、慢性および急性アルコール中毒の治療に使用される薬剤です。[1]メタドキシンは血液中のアルコールの除去を促進します。[2]
メタドキシンは、ピリドキシンとピロリドンカルボキシレート（PCA）のイオン対塩です。[1]ピリドキシン（ビタミンB 6）は、エタノールの代謝分解を促進し、アセトアルデヒドによるアデノシン三リン酸（ ATP）の不活性化を防ぐピリドキサール5'-リン酸（PLP）などの補酵素の前駆体です。ピリドキサールリン酸依存性酵素は、セロトニン（5-HT）、エピネフリン、ノルエピネフリン、GABAという4つの重要な神経伝達物質の生合成にも関与しています。ビタミンB 6の機能を参照してください。
医療用途
アルコール中毒や肝疾患の治療薬として、メタドキシンは一般に即放性製剤として静脈内投与される。[要出典]
急性アルコール中毒
臨床試験では、メタドキシンは健康なボランティアおよび急性中毒患者におけるエタノールの半減期を短縮すること、アルコールおよびアセトアルデヒドの毒性の低い高級ケトン体への代謝を促進して尿クリアランスを改善すること、アルコール、アンモニア、γ-GT、アラニンアミノトランスフェラーゼなどの臨床検査値を回復すること、精神運動興奮、抑うつ、攻撃性、平衡障害などのアルコール中毒の臨床症状を改善することが報告されている。[1] [3]また、メタドキシンにはアルコールへの渇望を軽減する効果があるという証拠もある。[4]臨床試験のデータはまた、アルコール性脂肪肝における肝細胞壊死および脂肪蓄積の指標を軽減するメタドキシンの効果を裏付けている。[4]
肝臓病
メタドキシンは、CREBのリン酸化を阻害し、cAMP応答要素に結合することで前脂肪細胞の分化段階を阻害し、ホルモン誘導性脂肪形成中のCCAAT /エンハンサー結合タンパク質bを抑制する可能性がある。[5]メタドキシンは、即放性剤で300 mgを1日2回から500 mgを1日3回まで最大3か月間投与すると、肝機能の生化学的指標を改善し、脂肪肝疾患の超音波証拠を減少させることが示されている。[6] [7]
薬理学
作用機序
メタドキシンはセロトニン受容体サブタイプ5-HT 2Bの選択的拮抗薬であり、γ-アミノ酪酸（GABA）トランスポーターに高い親和性を示す。in vitro酵素アッセイでは、メタドキシンがGABAの分解を担うGABAトランスアミナーゼ酵素の活性を低下させることが明らかになった。電気生理学的研究でも、メタドキシンがシナプス前効果を介して抑制性GABAシナプス伝達を増加させることが示された。メタドキシンはドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンのレベルに影響を与えないため、モノアミン非依存性GABA調節剤としての新しい作用機序を示す。[8]
動物実験では、メタドキシンはアセトアルデヒド脱水素酵素の活性を高め、慢性エタノールを摂取したラットのアルコール脱水素酵素活性の低下を防ぎ、エタノールの血漿および尿クリアランスを加速し、エタノール投与ラットの肝臓における脂肪酸エステルの増加を抑制し、脂肪肝を誘発するのに十分な量のエタノールに曝露されたラットの脂肪肝の形成を防ぎ、急性および慢性アルコール中毒のラットの肝細胞におけるグルタチオンレベルを高め、肝細胞および肝星細胞におけるアルコールおよびアセトアルデヒドによって誘発されるグルタチオン枯渇、脂質過酸化障害、コラーゲン沈着、およびTNF-α分泌を防いだ。[1]
歴史
メタドキシンは、主に発展途上国で急性アルコール中毒および慢性アルコール性肝疾患の治療薬としてメタドキシン即放性製剤として使用されています。別名は以下のとおりです。
- アブリキソン（ユーロドラッグ、メキシコ）
- アルコテル (イルヤン、韓国)
- Ganxin (Qidu Pharmaceutical、中国)
- メタドキシル (バルダッチ、ブラジル; バルダッチ、ジョージア; バルダッチ、イタリア; バルダッチ、リトアニア; CSC、ロシア連邦; ユーロドラッグ、コロンビア; ユーロドラッグ、ハンガリー; ユーロドラッグ、タイ)
- NEXT LABS（インド）
- アルコデスІС（ウクライナ）
- ビボリブ（ドクター・レディーズ、インド）
- EXTOL（Next Labs、インド）
- Xin Li De (中国、Zhenyuan Pharm) [9]
研究
ADHD
注意欠陥多動性障害（ADHD）は、小児期に最もよく見られる神経行動障害の一つであり、学齢期の子供たちに最も多く見られる慢性疾患の一つです。ADHDの主な症状には、不注意、集中力の持続困難、多動性、衝動性などがあります。[10]
メタドキシンはラットの社会的認識動物モデルにおいて認知能力を高める効果を示した。[要出典]
メタドキシンの徐放性製剤（MDX）は、メタドキシンの即放性製剤と徐放性製剤を1回の経口投与に組み合わせたもので、薬物の半減期を延長し、認知障害関連障害などのより長い治療期間を必要とする適応症でMDXを使用できるようにするために開発されました。MDXは、ADHDの成人を対象とした複数の研究で、認知、ADHDの症状、生活の質の複数の指標において有意かつ臨床的に意味のある改善を示しました。[8]
ADHDに関するいくつかの第2相試験では、神経心理学的検査（急性期におけるコンピュータ化された注意変数検査（TOVA）など）および臨床尺度（慢性投与試験）によって測定された統計的有意性に達する有効性の一貫したシグナルが示され、治療に関連した重篤な有害事象はなく、薬物群とプラセボ群の間で有害事象プロファイルに大きな違いはなかった。[11] [12]最も一般的な有害事象は、吐き気、疲労、頭痛であった。[11] [12] ADHDの成人300人を対象とした第3相試験は2014年に完了した。[13]
フェーズIII試験を実施していたアルコブラ社は、2017年1月17日に、この薬が試験に失敗したと発表した。この失敗の発表は、アルコブラ社がFDAからMEASURE試験でこれまでに収集されたデータを検討し、ADHDに対するMDXの今後のNDA申請で考慮するという同意を得た1週間後に行われた。FDAはまた、メタドキシンの長期動物試験で観察された有害所見のヒトへの曝露との関連性を評価するための6か月間のフェーズI試験の同社の提案プロトコルの検討と承認を待つ間、試験の完全な臨床保留を部分的な臨床保留に変更することにも同意したとアルコブラ社は述べた。[14]
脆弱X症候群
脆弱X症候群（FXS）は、知的障害や自閉症の最も一般的な単一遺伝子原因である遺伝性疾患です。[15] FXSの患者は、認知障害、不注意、多動性、衝動性、自閉症症状、内気さ、攻撃性、不安、手バタバタ、手噛み、触られることへの過敏性など、多くの行動症状を示すことがよくあります。[16] [17]自閉症スペクトラム障害は、FXSの男性の約30％と女性の約20％に見られ、さらにFXSの人の30％は自閉症の診断を受けていないにもかかわらず自閉症症状を示します。[15] ADHDはFXSでよく診断され、FXSの人の59～80％に発生すると報告されています。[15] [18]
FXS動物モデル（Fmr1ノックアウトマウスモデル）では、メタドキシン治療により学習、記憶、社会的相互作用の行動障害が改善され、幼若マウスと成体マウスの血液と脳におけるバイオマーカーAktと細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）の過剰活性化が逆転した。メタドキシンは、異常なニューロン形態の回復と過剰な基礎タンパク質産生の減少も実証した。これらはいずれもFXSの病態生理に関与し、学習と記憶障害の原因であると推定されている。[19] [20]
FXSの青年および成人に対するMDXの安全性と有効性は、2015年に完了した第II相試験で評価されました。[21]
参考文献
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