貪食の歴史

食作用の歴史は、食細胞と呼ばれる他の細胞や粒子を食べる能力を持つ細胞の発見と、それが最終的に免疫学の科学を確立した経緯を記したものである。^{[1] [2]}食作用は、単細胞生物（原生生物）では摂食に、後生動物では感染から体を守るための免疫反応に、さまざまな生物において2つの方法で広く使用されている。^[3]食作用はさまざまな機能を持つさまざまな生物に見られるが、その基本的なプロセスは外来（外部）物質の細胞摂取であり、したがって進化的に保存されたプロセスであると考えられている。^[4]

 1883年、ウクライナの動物学者エリ・メチニコフが、生物学的理論と概念、実験的観察、そして食細胞（古代ギリシャ語 のφαγεῖν （phagein）  「食べる」と κύτος （kytos） 「細胞」に由来）という名前を導入し、免疫学の誕生または基礎とみなされる瞬間となった。^{[5] [6]}食細胞と自然免疫のプロセスの発見により、メチニコフは1908年のノーベル生理学・医学賞を受賞し、「自然免疫の父」という称号を得た。^[7]

しかし、細胞プロセスはメチニコフの研究以前に知られていたが、決定的な記述はなかった。最初の科学的記述は、1849年に藻類が微生物を食べることを報告したアルベルト・フォン・ケーリカーによるものだった。1862年、エルンスト・ヘッケルは、ナメクジの血球の一部が外部粒子を摂取できることを実験的に示しました。^[8]その頃には、白血球が原生生物と同じように細胞を食べることができるという証拠が積み重なっていましたが、メチニコフが特定の白血球（彼の場合はマクロファージ）が細胞を食べることを示すまで、免疫における貪食の役割は認識されていませんでした。^{[9] [10]}

貪食作用は、単細胞生物が餌、通常は原生生物や細菌などのより小さな生物を食べる過程として最初に観察されました。最も古い決定的な記述は、1849年にスイスの科学者アルバート・フォン・ケーリカーによって与えられました。 ^{[8]ケーリカーは}、雑誌「Zeitschrift für Wissenschaftliche Zoologie」で報告したように、アメーバのような藻類、Actinophyrys sol（太陽虫）の摂食過程について説明しました。顕微鏡で、彼は原生生物が小さな生物を飲み込んでいる（現在ではエンドサイトーシスと呼ばれる過程）ことに気づき、その生物をインフゾリア（当時の微生物の総称）と名付けました。彼の記述の現代版は、次の通りです。

餌となる生物（刺胞動物）は、徐々に動物（アクチノフィリス）の表面に到達し、特に、捕らえた糸は短くなり、なくなるか、よくあることですが、糸の隙間に捕らえられた後、糸は獲物が近くにいるときに獲物の周りからほどけ、細胞体の表面に到達します...捕らえられた動物がいる細胞表面の場所は、徐々に深い穴になり、細胞表面のいたるところに付着している獲物がそこに止まります。次に、体壁を引き込み続けることで穴が深くなり、アクチノフィリスの端にいた獲物が完全に消え、同時に、まだ先端が互いに当たっている捕らえた糸は互いに打ち消し合って再び伸びます。最後に、縁がピットを「窒息」させ、フラスコ型（ flaschenformig ）になり、すべての面が徐々に融合し、ピットが完全に閉じて獲物が皮質細胞質内に完全に収まるようになります。^[11]

ケーリカーが示した一般的なプロセスは、摂食方法としての食作用に関する現代の理解と相関している。糸と糸の空間は偽足であり、徐々に深くなる窪みはエンドサイトーシスであり、フラッシェン状の構造はファゴソームである。^{[11] [12] [13]}

貪食作用が免疫細胞である白血球の特性であることを初めて実証したのは、ドイツの動物学者エルンスト・ヘッケルでした。^{[14] [15]} 1846年、イギリスの医師トーマス・ウォートン・ジョーンズは、彼が「顆粒細胞」（後に好酸球と改名され特定された^{[16] ）と呼んだ}白血球のグループが形を変えることができることを発見しました。この現象は後にアメーバ運動と呼ばれます。ジョーンズは、無脊椎動物から哺乳類までさまざまな動物の血液を研究し、^{[17] [18] [19]}、海水魚（エイ）の血液には自分で動くことができる細胞があることに気づき、「顆粒細胞は最初、最も顕著な形の変化を示した」と述べました。^[20]他の科学者も彼の発見を確認しましたが、その中でもドイツの医師ヨハン・ナサニエル・リーベルキューンは1854年に、その動きは食物や粒子を摂取するためのものではないと結論付けました。^[8]

ヘッケルは、リーベルキューンの結論を反証し、そのような細胞が実験的に導入された粒子でさえも実際に摂取できることを発見した。1862年、ヘッケルはインドの墨（または藍^[21]）をウミウシのテティスに注入し、その色が組織に吸収される様子を観察した。血液を採取すると、一部の血液細胞の細胞質に色素粒子が蓄積しているのを発見した。^[8]これは免疫細胞による貪食の直接的な証拠であった。^{[14] [21]}ヘッケルは、この実験をモノグラフ「Die Radiolarien (Rhizopoda Radiaria): Eine Monographie」で報告した。^[22]

1869年、ペンシルバニア病院のジョセフ・ギボン・リチャードソンは、自身の唾液細胞、腎臓と膀胱の問題で入院した人の尿、膀胱炎患者の尿からアメーバ状の白血球を観察した。彼は膿のサンプルから、1つの細胞の中に動く「分子」があり、その細胞が徐々に大きくなり、最終的には「巣から飛び出した蜂の群れ」のように破裂したのに気づいた。^[23]彼は仮説を立てた。「毛細血管またはリンパ腺のどちらかにある白血球がアメーバ状の動きをしている間に、細菌の細菌が集まることはあり得ない話ではないようだ。私の実験では、細菌の細菌は多かれ少なかれ血液中に常に存在していることがわかっている。」^{[24] [25]}貪食作用の研究では一般的に見落とされていたが、^[26]ペンシルバニア病院レポートに最初に掲載された後、^[27]他の雑誌にも再現された。^{[23] [28] [29]}

1869年、ロシアの医師クラニド・スラヴャンスキーは、モルモットとウサギに藍と辰砂を注射した研究結果をArchiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medicin（後にVirchows Archivに改名）に発表した。^[30]スラヴャンスキーは、白血球が呼吸器（肺胞）の細胞と同様に藍と辰砂を容易に取り込むことを発見した。彼は、肺胞細胞が肺胞と気管支粘液に分布する際に白血球のような挙動を示すことに着目し、^[31]その観察から、組織細胞が肺における粒子取り込み源であると示唆した。^[26]彼は次のように結論した。

Da jene Zellen zinnoberhaltig sind, so liegt es auf der Hand, sie als weisse Blutzellen anzunehmen, welche aus den Gefraisen herauswandernd und kein freies でルンゲン・アルヴェオレンの顔料を発見し、堕落の原因となった女性のジンノーバーdas Blut injicirt、nachdem man zwei Tage früher Indigo in die Lunge eingefüult hat、als zinnoberhaltige Zellen erscheinen... entweder sind es ausgewanderte weisse Blutkörperchen、welche die Schleim-metamorphose durchgemacht haben und auf diese Weise inシュライムコルペルヒェン ユーベルゲガンゲンあるいは、気管支上皮細胞の変態により生じたものである。[これらの細胞には辰砂が含まれているため、血管から遊走した白血球で、肺胞に遊離色素が見つからなかったと考えられるのが自然である。藍を肺に注入してから2日後に辰砂を血液に注入する実験では、辰砂細胞が出現します...それは粘液変態を経て粘液小体になった遊走した白血球であるか、または気管支粘膜の変形した円柱上皮。] ^[30]

カナダの医師ウィリアム・オスラーは、1875年にカナダ医療外科ジャーナルに「炭鉱労働者の肺の病理について」と題する論文を書いた。 ^[32]オスラーは、2人の炭鉱労働者の黒色肺病（塵肺症）の症例を検査した。この病気で死亡した1人の検死解剖から、彼は白血球と肺細胞（肺胞細胞）に石炭（炭素）粒子が含まれていることを発見した。^[26]血液細胞については、彼は石炭粒子が細胞に取り込まれたとは確信していなかった。その代わりに、「それらは肺胞の元々の細胞要素とみなされなければならない」と示唆し、「判断に必要な知識」が自分にはなかったことを認めた。しかし、肺細胞については、彼の観察は明確で、次のように述べている。

これらすべての [肺細胞] の内部には、炭素粒子が驚くほど多く存在し、さまざまな程度で細胞を満たしている。一部の細胞は密集しすぎて細胞物質の痕跡がまったく見られない。より一般的には、原形質の縁が自由のまま残っているか、または円周近くの場所で、これらの細胞ではほとんど常に偏心している核が露出しているのが見られる... 非常に奇妙な標本が 1 つ観察された。細長い炭素片に 3 つの細胞が付着しており、両端に 1 つ、中央に 3 つ目が付着していた。そのため、全体がダンベルに非常によく似ている。最初はこれを信じられなかったが、上部のカバーに針を当てて全体を転がしてみると、棒の両端が完全に小体の中に埋め込まれ、中央部分は別の小体で完全に囲まれていることがわかった。^[33]

オスラーの報告は実験観察の続きである。彼は子猫の腋窩と肺に墨を注入した。^[32]生後2日目の子猫の解剖で、彼は墨を含む白血球とアメーバ状の運動を示す大きな組織細胞に気付いた。しかし、彼は誤ってスライドを落として壊してしまったため、墨が細胞内にどのように広がったのかはわからなかった。生後4週間の子猫では、彼はまた、ほとんどすべての血液細胞と肺細胞に墨が蓄積していることを発見した。そして、そのような細胞は非常に密集していて、顕微鏡で「ほとんど何も見えなかった」。^{[33]彼は、粒子（彼は「刺激物質」と呼んだ[26]} ）を細胞が取り込むプロセスがあると確信し、それを「血管内侵入」または「摂取」とみなし、次のように結論付けた。

ここで問題となるのは血管内侵入、つまり有色小体の他の小体への摂取である。多くの人がこれを否定するが、私の観察ではその事実に疑いの余地はない。これらの小体には6個から10個ほどの赤血球が見られ、また他の小体では赤血球の輪郭は検出できず、細胞が色素物質のみを吸収したかのようであった。^[33]

マクロファージという特殊な白血球の貪食特性と免疫におけるその役割は、ウクライナの動物学者エリ・メチニコフによって発見された。しかし、彼は、本によく描かれているような貪食細胞や貪食作用を発見したわけではない。^[34]メチニコフは、1870年からウクライナ（当時はロシア帝国）のオデッサ大学で動物学と比較解剖学の教授を務めていた。 ^[35] 1880年、妻オルガ・ベロコピトワの末期チフスもあって神経衰弱に陥り、回帰熱のある人の血液サンプルを自ら注射して自殺を図った。^[36]その時までに、彼はチャールズ・ダーウィンの自然選択理論に強い関心を持ち、後生動物の起源を研究していた。^[37]

メチニコフは、原始的な後生動物の細胞食に関する知識に基づき、後生動物の共通祖先は単純な細胞食生物に違いないと信じた。1880年にイタリアのナポリで行った彼の最初の実験観察では、腔腸動物の実質（組織細胞）ではそのような細胞内消化が実際に起こっていることが示され、元の後生動物もそのようなものであったに違いないと確信した。^[38]彼はこの仮説上の後生動物の祖先をparenchymella ^[34]（後にphagocytellaとして一般に知られるようになり、^[39] parechymella という用語は普通海綿動物の幼生の名前に採用された。^{[40] [41]}）と名付けたが、これはドイツの動物学者でダーウィンの理論の熱心な支持者であったエルンスト・ヘッケルの仮説と真っ向から矛盾していた。 1872年、ヘッケルは（彼の進化論「生物発生法則」の一部として）後生動物の祖先は脊索動物に見られる陥入過程にある胚段階であるガストルラのようなものであるはずだという理論を定式化した。^[42]彼はその仮説上の祖先をガストレアと名付けた。^[38]

メチニコフは、自身のパレンキメラ理論を強化するために、細胞を食べることが後生動物の基本的なプロセスであるかどうかを調べるいくつかの方法を考えた。^[39] 1880年の夏、彼はオデッサ大学を辞職し、シチリア島の海辺の都市メッシーナに移り、そこで個人的な研究を行った。海綿動物に関する彼の最初の研究では、中胚葉と内胚葉（体組織の壁）の細胞がアメーバ状の動きと細胞を食べることを示した。彼が以前に行ったプラナリアの実験では、内胚葉は陥入ではなく細胞の移動によって形成されることがすでに示されていた。 [43]彼の重要な研究は、ヒトデであるAstropecten pentacanthus（後にAstropecten irregressalisに再分類された）の幼生（ bipinnaria ）から得られたものである。^{[44 ]}

メチニコフは、透明なヒトデの体を覆う部分が外層（外胚葉）と内層（内胚葉）から成り、その層の間の空間は動く内胚葉細胞で満たされていることを観察した。ヒトデにカルミン染料（赤色染料）を注入すると、アメーバ細胞が染料を吸収（摂取）し、赤く変色するのを発見した。^[43]彼は「これらの要素が生きたプロセスによって非常に多様な異物を捕らえ、これらの異物の一部がアメーバ細胞内で真の消化を受けることを証明するのは簡単だ」と述べた。^[2]そして、細胞が外部の粒子を食べることができるのであれば、体を守るために有害な物質や細菌などの病原体を食べる役割を担っているに違いないという斬新な考えを思いついた。これは免疫の鍵となるプロセスである。^[43]

1880年12月のある日の午後、家族がサーカスショーに出かけている間、彼が一人で家にいたとき、彼は自分のアイデアを生きたヒトデの幼生に刺すことで試せることを一瞬思いついた。彼は家に帰る途中、海岸で新鮮な標本とバラのトゲをいくつか集めた。^[45]彼は、バラのトゲが皮膚を突き刺すと、アメーバ状の細胞がまるで食べようとするかのようにトゲの周りに集まるという仮説を発見し、同じことが人間の身体防御にも当てはまるだろうと予測した。^[2]彼は実験を要約して次のように述べた。

もし私の推測が正しければ、血管や神経系がないヒトデの幼生の体内に刺さったトゲは、人間の指にトゲが刺さったときのように、運動細胞によってすぐに取り囲まれるはずだと、私は仮説を立てました。言うや否や、実行に移しました。私たちの家の植え込み、ほんの数日前に子供たちのためにミカンの木に「クリスマスツリー」を組み立てたのと同じ植え込みで、私はバラのトゲを拾い、水のように透明な素晴らしいヒトデの幼生の皮膚の下にすぐに刺しました。私は興奮しすぎて、実験の結果を恐れて一晩中眠れませんでした。そして翌朝、非常に早い時間に、実験が完璧に成功したことを非常に嬉しく思いました。この実験は貪食の理論の基礎となり、私はその後の25年間をその理論の解明に費やしました。こうして、私の科学者人生における転機がメッシーナで起こったのです。^[10]