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高内皮細静脈（HEV）は、通常の細静脈に見られる平らな内皮細胞とは対照的に、ふっくらとした内皮細胞を特徴とする特殊な後毛細血管 細静脈です。 [1] HEVは、血液中を循環するリンパ球が（HEVを通過することによって）リンパ節に直接進入することを可能にします。[2] [3]
ヒトでは、HEVは、体内に分散している数百のリンパ節、咽頭の扁桃腺とアデノイド、小腸のパイエル板（PI）、虫垂、胃と大腸のリンパ組織の小集合体など、すべての二次リンパ器官（血液が開いた細動脈から出て赤髄に入る脾臓を除く）に存在します。[ 4 ]他の血管の内皮細胞とは対照的に、HEVの高内皮細胞は、立方体の形態と白血球と相互作用するさまざまな受容体（リンパ球に対する特殊なリガンドを発現し、高レベルのリンパ球の血管外漏出をサポートできる）からなる独特の外観をしています。[4] HEVは、ナイーブリンパ球が循環器系からリンパ節に出入りできるようにします。 HEV 細胞は、リンパ球上のL セレクチンに付着し、内皮を通過する準備としてリンパ球を HEV 壁に固定する 特定の接着分子であるアドレスシンを発現します。
HEV の内皮細胞は、他の血管の内皮細胞の平らな形態とは異なり、「ふっくらとした」外観をしており、その厚さから高内皮細胞と呼ばれています。[4] 光学顕微鏡検査で明らかになった HEV のもう 1 つの特徴は、壁内に多数のリンパ球が存在することです。これは、リンパ球の動員における HEV の機能を示しており、これらの血管が最初に説明されたときからリンパ球の移動に関係していると考えられていた理由を説明しています。
HEVの必要性
適応免疫応答を起こすには、T細胞を活性化する必要がある。T細胞は、抗原提示細胞（APC）、特に樹状細胞に結合した外来抗原を認識することで活性化する。[5]ナイーブT細胞が特定の抗原に結合するためには、それらの細胞との物理的な接触を経験する必要がある。抗原レベルは通常低いため、血液循環内での接触は考えにくい。したがって、T細胞には、体内に入った外来抗原をサンプリングするために移動できる領域が必要である。樹状細胞などのAPCが外来抗原に結合すると、活性化され、輸入リンパ管を介してリンパ節（T細胞による抗原サンプリング部位）に移動する。血液循環内のナイーブT細胞は、APCをスキャンして外来抗原を探すために、HEVを介して定期的にリンパ節を移動する。そのような抗原に遭遇すると、細胞は活性化され、その結果、免疫系が感染の原因物質に対する反応を開始する。
マウスのCD11c +樹状細胞の枯渇はHEVの表現型を著しく変化させた。HEVの正常な表現型は、おそらく樹状細胞から分泌されるリンホトキシン（TNF-β）によって維持されていると考えられる。[6]
HEVを介した細胞移動
HEV立方体内皮細胞は接着分子GlyCAM-1（粘膜HEVではMAdCAM-1）、ICAM-1、およびCD34を発現する。また、ケモカイン CCL21も分泌する。ナイーブT細胞はCCR7受容体と接着分子L-セレクチンおよびLFA-1を発現する。[5]ナイーブT細胞が循環系内を移動すると、血管壁の内皮細胞上を「転がる」。この転がり機構により、ナイーブT細胞表面のL-セレクチン分子はHEV細胞上のGlyCAM-1およびCD34分子と弱く相互作用する。次に、ケモカインCCL21はT細胞上に発現している受容体CCR7に結合[7] この強固な結合によりT細胞のさらなる動きが阻止され、T細胞は「血管外漏出」と呼ばれるプロセスによってHEV細胞間を移動してリンパ節に入ることができます。
マーカー
多大な努力にもかかわらず、HEV 特異的マーカーはほとんど報告されていない。現在入手可能な最良の HEV マーカーはモノクローナル抗体 (mAb) MECA-79 によって認識される糖鎖エピトープであり、これはリンパ組織内のすべての HEV を染色し、脾臓、胸腺、または非リンパ組織内の後毛細血管細静脈または大血管とは反応しない。MECA-79 mAb は、in vivo でHEV を介したリンパ節へのリンパ球遊走を阻害し、 in vitro でリンパ節および扁桃腺 HEV へのリンパ球接着を 阻害する。この mAb は当初マウス HEV に対して生成されたが、種間で幅広い交差反応性を示す。MECA-79 糖鎖エピトープは、マウスとヒトの両方で、L-セレクチンに対する HEV カウンター受容体ファミリーを装飾する16。ヒト HEV 上に発現するが他の血管上には発現しない糖鎖エピトープを認識する別の mAb HECA-452 が報告されている。しかしながら、MECA-79とは異なり、このmAbはHEV特異的ではありません。HECA-452は、シアリルルイスxおよびシアリルルイスaオリゴ糖に関連する炭水化物エピトープを認識し、高内皮細胞と反応するだけでなく、単球細胞、樹状細胞、および皮膚ホーミング記憶リンパ球のサブセットと交差反応します。[4]
さらに、マウスでは他の 2 つの HEV マーカーが報告されています。
- mAb MECA-325は、インターフェロンγ（IFN-γ）によって非リンパ系内皮細胞に誘導される抗原を定義します。
- mAb MECA-367は粘膜アドレシン細胞接着分子1（MAdCAM-1）を認識します。MAdCAM-1はL-セレクチンとα4β7インテグリンのカウンター受容体で、粘膜HEVと腸管固有層の細静脈に発現しますが、腫瘍壊死因子α（TNF-α）とIL-1によって非粘膜内皮細胞に誘導される可能性があります。[4]
慢性のヒト炎症性疾患において
HEV 特性を持つ血管は、長期にわたる慢性炎症と関連してヒト組織に出現します。[4]関節リウマチでは、滑膜のリンパ球浸潤領域における硫酸塩取り込みレベルと内皮の「ふっくら感」（または「高さ」）が、血管周囲浸潤におけるリンパ球の濃度と密接に関連していることが観察されています。[4]同様に、これらの血管における MECA-79 および HECA-452 の発現は、広範なリンパ浸潤と関連して最も顕著です。したがって、関節リウマチ患者の滑膜における真の HEV の発生は、リンパ球の大規模な流入を促進し、慢性炎症の増幅と維持につながる可能性があります。長期にわたる炎症刺激後の HEV の発生は、病変滑膜に限定されず、他の組織、特に腸や甲状腺でも発生する可能性があります。炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）における腸管または自己免疫性甲状腺炎（バセドウ病および橋本病）における甲状腺の慢性炎症の間、高密度リンパ球浸潤領域には MECA-79 および HECA-452 を発現する肥大した内皮を有する血管が含まれる。これらの観察は、HEV が腸管または甲状腺への異常なリンパ球動員を媒介することにより、これらの疾患の発症に重要な役割を果たす可能性があることを示唆している。肥大した内皮を有する MECA-79+ 細静脈は、多くの皮膚炎症性病変を含む慢性炎症の他の部位でも検出されている。多くの異なるヒト慢性炎症性疾患における MECA-79+ HEV 様血管の存在は、L-セレクチンが慢性炎症部位でのリンパ球遊走において主要な役割を果たす可能性が高いことを示している。[4]
参考文献
- ^ Blanchard L、Girard JP (2021年11月)。「免疫、炎症、がんにおける高内皮細静脈（HEV）」。血管 新生。24（4）：719–753。doi ： 10.1007 /s10456-021-09792-8。PMC 8487881。PMID 33956259。
- ^ Kuby, Janis; Kindt, Thomas J.; Goldsby, Richard A.; Osborne, Barbara A. (2007). Kuby Immunology . ニューヨーク: WH Freeman. ISBN 978-1-4292-0211-4。表14-1
- ^ Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L. (2007).皮膚科学: 2巻セット. セントルイス: Mosby. p. 73. ISBN 978-1-4160-2999-1。
- ^ abcdefgh Girard JP、Springer TA (1995)。「高内皮細静脈（HEV）：リンパ球遊走に特化した内皮」。免疫学。今日。16 （9）：449–57。doi ：10.1016/0167-5699（95）80023-9。PMID 7546210 。
- ^ ab ジェーンウェイ、チャールズ（2005年）。免疫生物学：健康と病気における免疫システム。ニューヨーク：ガーランドサイエンス。ISBN 0-8153-4101-6。
- ^ 樹状細胞は高内皮細静脈を介してリンパ節へのリンパ球の進入を制御する。Nature. 2011年11月13日;479(7374):542-6. doi :10.1038/nature10540
- ^ ミランダ・ロバートソン、アンソニー・L・デフランコ、リチャード・ロックスリー（2007年）。免疫：感染症と炎症性疾患に対する免疫反応（生物学入門） 。オックスフォード大学出版局、米国。pp . 16、50、130。ISBN 978-0-19-920614-8。