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| 名前 | |
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| IUPAC名
(8α H )-6α-ヒドロキシ-4-オキソ-10α-アンブローザ-2,11(13)-ジエノ-12,8-ラクトン
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| 体系的なIUPAC名
(3a S ,4 S ,4a R ,7a R ,8 R ,9a R )-4-ヒドロキシ-4a,8-ジメチル-3-メチリデン-3,3a,4,4a,7a,8,9,9a-オクタヒドロアズレノ[6,5- b ]フラン-2,5-ジオン | |
| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ15Ｈ18Ｏ4 | |
| モル質量 | 262.305 グラムモル−1 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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ヘレナリン、または (-)-4-ヒドロキシ-4a,8-ジメチル-3,3a,4a,7a,8,9,9a-オクタヒドロアズレノ[6,5-b]フラン-2,5-ジオンは、アルニカ・モンタナやアルニカ・チャミソニスなどのいくつかの植物に含まれる有毒なセスキテルペンラクトンです。ヘレナリンはアルニカ属の毒性の原因です。有毒ではありますが、ヘレナリンは試験管内で抗炎症作用と抗腫瘍作用を持っています。ヘレナリンは、5-リポキシゲナーゼやロイコトリエンC4合成酵素などの特定の酵素を阻害することができます。このため、この化合物またはその誘導体は医療用途に潜在的である可能性があります。[1] [2]
構造と反応性
ヘレナリンは、ラクトン環を特徴とするセスキテルペンラクトンのグループに属します。この環の他に、ヘレナリンの構造にはマイケル付加反応を起こすことができる 2 つの反応基 (α-メチレン-γ-ブチロラクトンとシクロペンテノン基) があります。[3] [4] カルボニル基の二重結合は、チオール基 (スルフィドリル基とも呼ばれます) とマイケル付加反応を起こすことができます。そのため、ヘレナリンは、グルタチオンなどのシステイン含有タンパク質/ペプチドのチオール基と共有結合を形成することで、タンパク質と相互作用することができます。この効果は、分子の生物学的機能を破壊する可能性があります。[2] チオール基は強力な求核剤であるため、付加反応が起こる可能性があります。チオールは孤立電子対を持っています。[5]
化学誘導体
同じセスキテルペンラクトングループである擬似グアイアノリドには、ヘレナリンの誘導体がいくつか知られています。これらの誘導体のほとんどは、ジヒドロヘレナリンなどの化合物のように天然に存在しますが、2β-( S -グルタチオニル)-2,3-ジヒドロヘレナリンなどの半合成誘導体も知られています。[1] [2] 一般に、ほとんどの誘導体はヘレナリン自体よりも毒性が強いです。これらのうち、最も短いエステル基を持つ誘導体は、より高い毒性を含む可能性が最も高いです。[6] その他の誘導体には、11α,13-ジヒドロヘレナリンアセテート、2,3-デヒドロヘレナリン、6-O-イソブチリルヘレナリンなどがあります。ヘレナリンとその誘導体の分子構造は異なり、それが親油性とマイケル付加部位のアクセシビリティに影響します。アクセシビリティが低いほど、化合物の毒性は低くなります。[引用が必要]もう一つの可能性としては、シクロペンテノン基などの反応基の 1 つを欠く誘導体は毒性が低い可能性がある。[引用が必要]
ヘレナリンの生化学的効果
ヘレナリンは転写因子NF-κBのp65サブユニット（RelAとも呼ばれる）を標的とすることができる。マイケル付加反応によってRelAのCys38と反応することができる。α-メチレン-γ-ブチロラクトンとシクロペンテンの両方の反応基は、このシステインと反応することができる。[3]ヘレナリンはマイケル付加反応によってリボ核タンパク質複合体であるヒトテロメラーゼを阻害できることもわかった。この場合も、ヘレナリンの両方の反応基はシステインのチオール基と相互作用し、テロメラーゼ活性を阻害することができる。[7]ヘレナリンは、LTC4合成酵素活性を阻害することによって、ヒト血液細胞におけるロイコトリエンの形成を阻害する。ヘレナリンは、シクロペンテノン環が合成酵素のチオール基と反応する。[2]
代謝
ヘレナリンはチオール基と反応してシトクロムP450酵素を阻害し、混合機能酸化酵素系を阻害する。これらの効果はヘレナリンの細胞毒性にとって重要である。ヘレナリン処理細胞ではスルフィドリル基を含むグルタチオンのレベルが低下し、ヘレナリンの毒性がさらに増加する。ヘレナリンの投与量に応じて、グルタチオンなどのチオール含有化合物は、ヘレナリンの毒性から細胞をある程度保護する可能性がある。また、ヘレナリンは血清中のCPKおよびLDH活性を高め、トリグリセリド合成に関与する肝臓の複数の酵素を阻害することも確認されている。したがって、ヘレナリンはコレステロール値の低下を伴う急性肝毒性を引き起こす。[8]
ヘレナリンはまた、活性化CD4 + T細胞によって媒介されるような重要な免疫機能を複数のメカニズムによって抑制する。 [9]
試験管内抗炎症作用および抗腫瘍作用
ヘレナリンとその誘導体のいくつかは、試験管内で強力な抗炎症作用と抗腫瘍作用を持つことが示されています。いくつかの研究では、ヘレナリンによる血小板ロイコトリエン C4 合成酵素、テロメラーゼ活性、転写因子 NF-κB の阻害が、ヘレナリンの試験管内での抗炎症作用と抗腫瘍作用に寄与していることが示唆されています[2] [7] [10] 。[11] [12]使用された用量は研究ごとに異なっていました。現在のところ、ヘレナリンの抗炎症作用と抗腫瘍作用に関する生体内証拠はありません。局所的に塗布した場合のヘレナリンの痛みと腫れの治療に対する有効性は、10% 以下の用量で現在入手可能な証拠によって裏付けられていません。10% を超える用量については、それらが安全であり、現在入手可能な薬剤よりも効果的であるかどうかについて、さらなる研究が必要です。[13]
応用
昔、ヘレナリンを含む植物抽出物は、捻挫、血栓、筋肉の緊張、リウマチの症状の治療のための生薬として使われていました。[9]現在、ヘレナリンはホメオパシージェルやマイクロエマルジョンとして局所的に使用されています。ヘレナリンは、医療用途ではFDAの承認を受けていません。 [14]
毒性
ヘレナリンは、ヒトに局所的に塗布すると、敏感な人に接触性皮膚炎を引き起こす可能性があります。ただし、この方法で塗布する場合は一般的に安全であると考えられています。ヘレナリンを大量に経口投与すると、胃腸炎、筋麻痺、心臓および肝臓の損傷を引き起こす可能性があります。ヘレナリンの毒性は、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジなどの哺乳類で研究され、ヘレナリンの経口LD50は85〜150 mg / kgに設定されました。[15] [16]マウスモデルでは、ヘレナリンがコレステロール値を低下させることが示されました。ラットモデルでは、ヘレナリン投与によりアルコールによる肝障害が予防されました。[8] [17]非経口投与では、経口投与と比較して毒性効果が高かった。[18] [19]
薬理学
ヘレナリンは、試験管内で抗炎症作用や抗腫瘍作用など、さまざまな効果が観察されています。[20]ヘレナリンは、免疫応答の調節に重要な役割を果たす転写因子 NF-κBを、独自のメカニズムで 選択的に阻害することが示されています。[21]試験管内では、強力な選択的ヒトテロメラーゼ阻害剤でもあり[7]、これが部分的に抗腫瘍作用の原因である可能性があり、抗トリパノソーマ活性があり、[22] [23] 、熱帯熱マラリア原虫に対して毒性があります。[24]
動物実験や試験管内実験では、ヘレナリンが黄色ブドウ球菌の増殖を抑え、黄色ブドウ球菌感染症の重症度を軽減できることも示唆されている。[25]
参考文献
- ^ ab ペリー NB、バージェス EJ、ロドリゲス ギティアン MA、ロメロ フランコ R、ロペス モスケラ E、スモールフィールド BM、ジョイス NI、リトルジョン RP (2009 年 5 月)。 「アルニカモンタナのセスキテルペンラクトン: スペインのヘレナリンおよびジヒドロヘレナリンのケモタイプ」。プランタ メディカ。75 (6): 660–6。土井：10.1055/s-0029-1185362。PMID 19235681。
- ^ abcde Tornhamre, Susanne; Schmidt, Thomas J.; Näsman-Glaser, Barbro; Ericsson, Inger; Lindgren, Jan Åke (2001). 「ヘレナリンおよび関連化合物のヒト血液細胞における5-リポキシゲナーゼおよびロイコトリエンC 4 合成酵素に対する阻害効果」。生化学薬理学。62 (7): 903–911。doi : 10.1016 /S0006-2952(01)00729-8。PMID 11543725 。
- ^ ab Widen JC、Kempema AM、Baur JW、Skopec HM、Edwards JT、Brown TJ、Brown DA、Meece FA、Harki DA (2018 年 2 月)。「NF-κB p65 を標的とするヘレナリン類似体: さまざまな求電子剤のチオール反応性と細胞効力研究」。ChemMedChem。13 ( 4 ) : 303–311。doi : 10.1002/cmdc.201700752。PMC 5894512。PMID 29349898。
- ^ Zwicker P、Schultze N、Niehs S、Albrecht D、Methling K、Wurster M、Wachlin G、Lalk M、Lindequist U、Haertel B（2017年4月）。「抗炎症性セスキテルペンラクトンであるヘレナリンのプロテオーム、メタボローム、およびいくつかの免疫細胞タイプの酸化ストレス応答に対する異なる影響」。Toxicology in Vitro。40：45〜54。doi ： 10.1016 /j.tiv.2016.12.010。PMID 27998807 。
- ^ Poole LB (2015 年 3 月). 「酸化還元生物学と化学におけるチオールとシステインの基礎」.フリーラジカル生物学と医学. 80 : 148–57. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2014.11.013. PMC 4355186. PMID 25433365 .
- ^ Beekman AC、Woerdenbag HJ、van Uden W、Pras N、Konings AW、Wikström HV、Schmidt TJ (1997 年 3 月)。「ヘレナノリド型セスキテルペンラクトンの構造と細胞毒性の関係」。Journal of Natural Products。60 ( 3 ): 252–7。doi :10.1021/np960517h。PMID 9090867。
- ^ abc Huang PR、 Yeh YM、Wang TC（2005年9月）。「ヘレナリンによるヒトテロメラーゼの強力な阻害」。Cancer Letters。227 （ 2）：169–74。doi ：10.1016/j.canlet.2004.11.045。PMID 16112419 。
- ^ ab Chapman DE、Roberts GB、Reynolds DJ、Grippo AA、Holbrook DJ、Hall IH、Chaney SG、Chang J、Lee KH (1988 年 2 月)。「BDF1 マウスにおけるヘレナリンの急性毒性」。基礎および応用毒性学。10 ( 2): 302–12。doi :10.1016/0272-0590(88)90315-6。PMID 3356317 。
- ^ ab Berges C, Fuchs D, Opelz G, Daniel V, Naujokat C (2009 年 9 月). 「ヘレナリンは複数のメカニズムによって活性化 CD4+ T 細胞の必須免疫機能を抑制する」.分子免疫学. 46 (15): 2892–901. doi :10.1016/j.molimm.2009.07.004. PMID 19656571.
- ^ Hall IH、Starnes CO、Lee KH 、 Waddell TG (1980 年 5 月)。「抗炎症剤としてのセスキテルペンラクトンの作用機序」。Journal of Pharmaceutical Sciences。69 ( 5): 537–43。doi : 10.1002 /jps.2600690516。PMID 6247478 。
- ^ Lee KH、Hall IH、 Mar EC、Starnes CO、ElGebaly SA、Waddell TG、Hadgraft RI、Ruffner CG、Weidner I (1977 年 4 月)。「セスキテルペン抗腫瘍剤: 細胞代謝の阻害剤」。Science。196 ( 4289 ) : 533–6。Bibcode : 1977Sci ...196..533L。doi :10.1126/science.191909。PMID 191909 。
- ^ Schröder H、Lösche W、Strobach H、Leven W、Willuhn G、Till U、Schrör K (1990 年 3 月)。「アルニカ モンタナ L. の 2 つの成分であるヘレナリンと 11 アルファ、13-ジヒドロヘレナリンは、チオール依存性経路を介してヒト血小板機能を阻害する」。血栓症研究。57 ( 6): 839–45。doi :10.1016/0049-3848(90)90151-2。PMID 2116680。
- ^ Brito, N; Knipschild, P; Doreste-Alonso, J (2014). 「痛み、腫れ、打撲の治療における局所用アルニカモンタナの有効性に関する系統的レビュー」。Journal of Musculoskeletal Pain。22 ( 2): 216–223。doi : 10.3109 /10582452.2014.883012。S2CID 76330596。
- ^ 「米国国立医学図書館」[オンライン]。https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=arnica+montana&cntry=&state=&city=&dist=から入手可能。[2018年3月8日アクセス]。
- ^ Hall IH、Lee KH、Starnes CO、Muraoka O、Sumida Y、Waddell TG（1980年6月）。「セスキテルペンラクトンおよび関連化合物の抗高脂血症活性」。Journal of Pharmaceutical Sciences。69（6）：694–7。doi ：10.1002/jps.2600690622。PMID 7205585 。
- ^ Witzel DA、Ivie W 、 Dollahite JW (1976 年 7 月)。「Helenium microcephalum CD (smallhead sneezeweed) の毒性成分であるヘレナリンの哺乳類毒性」。American Journal of Veterinary Research。37 ( 7): 859–61。PMID 937811 。
- ^ 林 X、張 S、黄 R、魏 L、丹 S、梁 S、天 Y、呉 X、陸 Z、黄 Q (2014 年 6 月)。 「ヘレナリンは、エタノール代謝を促進し、酸化ストレスを阻害し、HSC活性化を抑制することにより、アルコール誘発性肝線維症を軽減します。」フィトテラピア。95 : 203–13.土井：10.1016/j.fitote.2014.03.020。PMID 24704336。(撤回されました。doi :10.1016/j.fitote.2024.106195、PMID39217083 を参照してください )
- ^ BH Rumack、「POISINDEX(R) 情報システム Micromedex、Inc.」、CCIS、vol. 172、2017年。
- ^ AH Hall および BH Rumack、「TOMES(R) Information System Micromedex, Inc.」CCIS、vol. 172、2017 年
- ^ Powis G、Gallegos A、Abraham RT、Ashendel CL、Zalkow LH、Grindey GB、Bonjouklian R (1994)。「抗腫瘍剤ヘレナリンおよびその類似体による細胞内Ca2+シグナル伝達の増加」。癌化学 療法および薬理学。34 (4) : 344–50。doi :10.1007/BF00686043。PMID 8033301。S2CID 22818483。
- ^ Lyss G、Knorre A、Schmidt TJ、Pahl HL、Merfort I (1998 年 12 月)。「抗炎症性セスキテルペンラクトンヘレナリンは p65 を直接標的として転写因子 NF-kappaB を阻害する」。The Journal of Biological Chemistry。273 ( 50): 33508–16。doi : 10.1074/ jbc.273.50.33508。PMID 9837931。
- ^ ヒメネス＝オルティス V、ブレンジオ SD、ジョルダーノ O、トン C、サンチェス M、ブルゴス MH、ソーサ MA、他。 (2005 年 2 月)。 「培養エピマスティゴートに対するセスキテルペンラクトン、ヘレナリンおよびメキシカニンのトリパノサイド効果」。寄生虫学ジャーナル。91 (1): 170-4.土井：10.1645/GE-3373。PMID 15856894。S2CID 42378778 。
- ^ Schmidt TJ、Brun R、Willuhn G、Khalid SA (2002 年 8 月)。「ヘレナリンおよび構造的に 関連するいくつかのセスキテルペンラクトンの抗トリパノソーマ活性」。Planta Medica 68 (8): 750–1。doi : 10.1055/s-2002-33799。PMID 12221603 。
- ^ François G 、 Passreiter CM (2004 年 2 月)。「ヒトマラリア原虫 Plasmodium falciparum に対して高い活性を示す擬似グアイアノリドセスキテルペンラクトン」。植物療法研究。18 (2): 184–6。doi :10.1002/ptr.1376。PMID 15022176。S2CID 3048612。
- ^ ブーランジェ D、ブルイレット E、ジャスパー F、マルアン F、マインイル J、ビューロー F、ルクー P、他。 (2007 年 1 月)。 「ヘレナリンは、インビトロおよびインビボで黄色ブドウ球菌感染を減少させます。」獣医微生物学。119 (2-4): 330-8。土井：10.1016/j.vetmic.2006.08.020。PMID 17010538。