ハルペリン・バーク症候群

ハルペイン・バーク症候群
ハルペイン・バーク症候群
その他の名前	HLBS
専門	神経発達
症状	子宮内発育遅延、発達遅延、重度の拘縮を伴う痙性四肢麻痺、奇形、小頭症、脳梁無形成症
通常の発症	先天性
原因	SEC31遺伝子LOF変異
予後	早期の致死性

ハルペリン・バーク症候群（HLBKS）は、 SEC31A遺伝子のヌル変異によって引き起こされる、まれな常染色体劣性神経発達障害です。兆候と症状には、子宮内発育遅延、顕著な発達遅延、重度の拘縮を伴う痙性四肢麻痺、異形症、眼を固定しない視神経萎縮などがあります。脳MRIでは、小頭症と脳梁無形成症が示されました。^[1]

この症候群は、2019年にベングリオン・ネゲブ大学モリス・カーン人類遺伝学研究所のダニエル・ハルペリン博士とオハド・バーク教授によって初めて報告された。^[^要出典^]

兆候と症状

出典: ^[1]

継承

常染色体劣性

成長

子宮内発育遅延
発育不全

頭と首

頭
- 小頭症
顔
- 三角形の顔
- 尖った顔
- 小顎症
耳
- 聴覚障害
目
- 先天性白内障
- 視神経萎縮
- 集中力の欠如
- 視覚障害
- 長いまつげ
口
- 高い口蓋と厚い唇

呼吸器

再発性誤嚥

胃腸

胃食道逆流症

骨格

拘縮
頭蓋骨の変形
股関節脱臼
内反尖足

筋肉、軟部組織

筋緊張亢進

神経学的

世界的に阻害される開発
知的発達障害
歩行不能
話すことができない
痙性四肢麻痺
反射亢進
発作
仮性球麻痺
脳波異常
脳MRIで半葉性全前脳症が認められる
脳梁欠損
膣頭蓋症

原因

ハルペリン・バーク症候群は、コートタンパク質複合体II（COP-II）の構成要素であるSEC31Aの機能喪失変異によって引き起こされる重度の常染色体劣性神経発達障害です。 SEC31A（転写バリアント1; NM_ 001318120）は、KIAA0905およびSEC31関連タンパク質A（SEC31L1）としても知られ、進化を通じて高度に保存された1220アミノ酸タンパク質である輸送タンパク質SEC31Aをコードしています。N末端近くに複数のWDリピートと、C末端に保存されたプロリンリッチ領域が含まれています。 ^{[2] SEC31Aは、}小胞体（ER）からの小胞出芽を担うCOPIIタンパク質複合体の構成要素です。胚発生中に脊索、視蓋、耳胞、包皮、鰭で高度に発現していることが実証されている。^{[3]神経細胞および頭蓋顔面の発達におけるその重要性は、主に}SEC13およびSEC23-SEC31Aインターフェースとの効率的な結合を通じて実証されている。SEC31Aのリクルートに失敗すると、異常なタンパク質分泌に伴い、プロコラーゲンの重度の分泌障害およびERの肥大が生じる。 ^[^要出典^]

機構

COP -II 複合体は5 つの高度に保存されたタンパク質から構成され、そのSEC31A はER を起源とする小さな膜小胞を形成します。^[4]^[5]これらの小胞の出芽は細胞輸送経路に不可欠であり、この経路を通じて膜および管腔の貨物タンパク質が合成部位から他の細胞区画に輸送されます。^{[6]この機構は階層的に組み立てられ、小さな}GTPase SAR1の初期の募集と活性化によって駆動されます。SAR1 はGDP結合状態では可溶性の細胞質形態で存在します。 ^{[7] SAR1 は、}GDP / GTP交換を触媒する膜結合型GEFである SEC12 によって促進されます。 ^[8] ER 膜にしっかりと固定されると、活性な GTP 結合型 SAR1 は SEC23-SEC24 ヘテロ二量体を募集して内部の「出芽前」複合体を形成し、SEC24 と複数の ER エクスポートモチーフとの相互作用を通じて貨物と結合できるようになります。^[9]^[10]最後に、SEC13 -SEC31Aヘテロ四量体がリクルートされ、コートの重合、膜の湾曲、そして最終的には膜分裂が促進されます。^[11]^[12] COP-II複合体が完全に補完されると、押し出された膜はER膜から分離され、完全な小胞を形成します。^[13]

ほとんどの哺乳類のCOP-II複合体サブユニットには、部分的に冗長な機能を持つ1つ以上のパラログがあり、選択されたコピーの喪失は遺伝性疾患につながることが多い。 ^{[14]哺乳類のレパートリーは、2つのSAR1パラログ}SAR1AとSAR1B、2つのSEC23パラログSEC23AとSEC23B、4つのSEC24パラログSEC24A、SEC24B、SEC24C、およびSEC24D、1つのSEC13と2つのSEC31パラログ：SEC13/SEC31ヘテロ四量体の一部を構成するSEC31AとSEC31B。哺乳類で利用可能なCOP-IIパラログのレパートリーは、多種多様なCOP-IIコートに寄与し、組織特異的な方法で選択的な貨物輸送を促進する可能性がある。選択的スプライシングはCOP-II小胞と貨物の選択多様性にさらに寄与する可能性がある。^[15]

分子遺伝学

CRISPR/Cas9によるヒトSH-SY5Y神経芽細胞腫細胞のSEC31A遺伝子のノックダウンにより、細胞が増殖して生存可能なクローンを生成することができなくなった。さらに、HEK293細胞における遺伝子のノックダウンにより、対照群と比較して ER ストレスに対する感受性が高まった。これらの結果は、ER ストレス応答の増強がヒト疾患の分子メカニズムの一部である可能性が高いことを示唆している。^[1]

診断

エクソーム/ゲノム配列解析以外にHLBKSを診断するための特別な検査はない。^[1]

処理

現在、HLBKSの根本的な原因を特に標的とした遺伝子治療法はありません。しかし、症候群の特定後、遺伝上の両親の一方または両方がこの遺伝子の変異の保因者である場合は、着床前遺伝子診断（PGD）が提供される場合があります。^[1]

研究

動物モデル

生体内C.エレガンス実験では、 SEC31A欠損変異体は様々な発達障害により胚致死性であることが実証されている。^[16] Halperinら（2019）は、ショウジョウバエにおけるSec31aの完全喪失は胚致死性であり、眼と脳の発達障害と関連しており、異常な神経発達と一致していることを発見した。^[1]

参考文献

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外部リンク

ハルペリン・バーク症候群に関する OMIM エントリ

[:0-1] ハルペリン、ダニエル;カディル、ロテム。ペレス、ヨナタン。マックス・ドラブキン。ヨゲブ、ユヴァル。ワームサー、オハド。バーマン、エレズ M.エレメンコ、エカテリーナ。ロットブラット、バラク。ショラー、ザミール。グラードシュタイン、リベ (2019-03-01)。「SEC31A変異はERの恒常性に影響を及ぼし、神経症候群を引き起こす」。医学遺伝学ジャーナル。56 (3): 139–148。土井：10.1136/jmedgenet-2018-105503。ISSN 0022-2593。PMID 30464055。S2CID 53717389 。

[2] Tang, Bor Luen; Zhang, Tao; Low, Delphine YH; Wong, Ee Tsin; Horstmann, Heinrich; Hong, Wanjin (2000 年 5 月). 「酵母 Sec31p の哺乳類ホモログ」. Journal of Biological Chemistry . 275 (18): 13597–13604. doi : 10.1074/jbc.275.18.13597 . PMID 10788476.

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[8] Bielli, Anna; Haney, Charles J.; Gabreski, Gavin; Watkins, Simon C.; Bannykh, Sergei I.; Aridor, Meir (2005-12-19). 「GTP 結合および加水分解による Sar1 NH2 末端の調節は膜変形を促進し、COPII 小胞分裂を制御する」. Journal of Cell Biology . 171 (6): 919–924. doi :10.1083/jcb.200509095. ISSN 1540-8140. PMC 2171319. PMID 16344311 .

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[10] Miller, Elizabeth A; Beilharz, Traude H; Malkus, Per N; Lee, Marcus CS; Hamamoto, Susan; Orci, Lelio; Schekman, Randy (2003 年 8 月)。「COPII サブユニット Sec24p 上の複数のカーゴ結合部位が、さまざまな膜タンパク質を輸送小胞に確実に捕捉する」。Cell . 114 (4): 497–509. doi : 10.1016/S0092-8674 ( 03)00609-3 . PMID 12941277. S2CID 6247102.

[11] Stagg, Scott M.; Gürkan, Cemal; Fowler, Douglas M.; LaPointe, Paul; Foss, Ted R.; Potter, Clinton S.; Carragher, Bridget; Balch, William E. (2006-01-12). 「Sec13/31 COPII コートケージの構造」. Nature . 439 (7073): 234–238. Bibcode :2006Natur.439..234S. doi :10.1038/nature04339. ISSN 0028-0836. PMID 16407955. S2CID 2426465.

[12] Fath, Stephan; Mancias, Joseph D.; Bi, Xiping; Goldberg, Jonathan (2007 年 6 月). 「COPII ケージ内のコートタンパク質の構造と組織」. Cell . 129 (7): 1325–1336. doi : 10.1016/j.cell.2007.05.036 . PMID 17604721. S2CID 10692166.

[13] Antonny, Bruno; Madden, David; Hamamoto, Susan; Orci, Lelio; Schekman, Randy (2001 年 6 月)。「COPII コートのダイナミクスと GTP および安定類似体」。Nature Cell Biology。3 ( 6 ) : 531–537。doi : 10.1038 /35078500。ISSN 1465-7392。PMID 11389436。S2CID 19851244 。

[14] Zanetti, Giulia; Pahuja, Kanika Bajaj; Studer, Sean; Shim, Soomin; Schekman, Randy (2012年1月). 「COPIIと哺乳類のタンパク質選別の調節」. Nature Cell Biology . 14 (1): 20–28. doi :10.1038/ncb2390. ISSN 1465-7392. PMID 22193160. S2CID 2828521.

[15] Khoriaty, Rami; Vasievich, Matthew P.; Ginsburg, David (2012-07-05). 「COPII経路と血液疾患」. Blood . 120 (1): 31–38. doi :10.1182/blood-2012-01-292086. ISSN 0006-4971. PMC 3390960. PMID 22586181 .

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