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ペースメーカー電流（I fまたはI K f、別名、変電流）は、心臓内のHCNチャネルまたはペースメーカーチャネルを流れる電流です。このようなチャネルは、心臓の電気伝導系の重要な部分であり、自然なペースメーカーの構成要素を形成します。
心臓ペースメーカーの「ファニー」（I f ）電流は、 1970年代後半にプルキンエ線維と洞房 筋細胞で初めて説明されて以来、広範囲に特徴付けられ、心臓ペースメーカーにおけるその役割が研究されてきました。[1] [2] [3] 「ファニー」という名前を正当化する珍しい特徴の中には、混合Na +とK +の透過性、過分極時の活性化、および非常に遅い運動があります。[1]
関数
ファンキー電流は、洞房結節(SAN、自然のペースメーカー領域)、房室結節(AVN)、伝導組織のプルキンエ線維など、自発的に活動する心臓領域で高度に発現しています。ファンキー電流は、拡張期範囲 (通常 -60/-70 mV から -40 mV) の電圧で過分極すると活性化する混合ナトリウム-カリウム電流です。洞房活動電位の終了時に、膜が I f閾値 (約 -40/-50 mV) 未満で再分極すると、ファンキー電流が活性化され、内向き電流を供給します。これが拡張期脱分極期 (DD) の開始の原因となります。このメカニズムにより、ファンキー電流は洞房筋細胞の自発活動速度を制御し、心拍数を制御します。ファンキー電流の反転電位は -20 mV から -10 mV の間です。[4]
I fのもう一つの珍しい特徴は、電圧と環状ヌクレオチドによる二重の活性化である。環状アデノシン一リン酸（cAMP）分子はfチャネルに直接結合し、その開口確率を高める。[5] cAMP依存性は、心拍数のI f依存性自律神経調節の基礎となるため、特に関連性の高い生理学的特性である。交感神経刺激は、fチャネルに結合するcAMP分子のレベルを上昇させ、I f活性化範囲をより正の電圧にシフトさせる。このメカニズムにより、拡張期電圧での電流が増加し、DDの急峻さと心拍数の加速が増加する。
副交感神経刺激（カリウムチャネルの開口確率を高めるが、カルシウムチャネルの開口確率を低下させる）は、逆の作用、すなわちI f活性化曲線をより負の電圧の方向にシフトさせることによって心拍数を低下させる。迷走神経から放出されたアセチルコリン（ACh）がムスカリン性M2受容体に結合すると、βγサブユニット複合体の解離が促進され、Gタンパク質依存性内向き整流性K +チャネル（Girk/Kir）IKAChが直接開口する。[6]
関連する流れ
同様の電流であるIh （過分極活性化電流）も、さまざまな種類のニューロンで発見されており、リズミカルな発火の制御、ニューロンの興奮性の調節、感覚伝達、シナプス可塑性など、さまざまな機能を果たしています。[7]
分子決定因子
ペースメーカー電流の分子決定因子はHCNチャネル（過分極活性化環状ヌクレオチド依存性チャネル）に属し、その4つのアイソフォーム（HCN1からHCN4）が知られています。HCNチャネルは、その配列に基づいて、電位依存性K + （Kv）チャネルとCNGチャネルのスーパーファミリーのメンバーとして分類されます。[3] [8]
臨床的意義
ペースメーカー活動の生成と自発周波数の調整に関係するため、f チャネルは心拍数を薬理学的に制御することを目的とした薬剤の自然なターゲットです。「心拍数低下剤」と呼ばれるいくつかの薬剤は、f チャネル機能を特異的に阻害することによって作用します。[3] イバブラジンは最も特異的で選択的な I f阻害剤であり、β 遮断薬の禁忌または不耐性がある正常洞調律患者の慢性安定狭心症の薬理学的治療用に現在販売されているこのファミリーの唯一のメンバーです。最近の研究では、f チャネル阻害を使用して、心拍数が 70 bpm 以上の患者のサブグループで冠動脈疾患の発生率を低下できることも示されています。[9]
心血管疾患は世界中で死亡率の主な原因となっており、これらの疾患における遺伝的要素の関連性が最近になってより明らかになっている。HCN4 チャネル（洞房 f チャネルの分子相関物）の遺伝子変異がリズム障害と関連していることがヒトで報告されている。例えば、HCN4 タンパク質の CNBD 内の高度に保存された残基（S672R）の遺伝性変異は、遺伝性洞性徐脈と関連している。[10] 試験管内研究では、S672R 変異はヘテロ接合性において HCN4 チャネルの開口確率曲線の約 5 mV の過分極シフトを引き起こすことが示されている。これは副交感神経刺激によって引き起こされる過分極シフトに類似した効果であり、拡張期の内向き電流の減少とその結果生じる自発心拍数の低下を説明できる。[要出典]
生物学的ペースメーカーは、一般的には無活動組織に自発的な活動を誘発できる細胞基質として意図されており、電子ペースメーカーの限界を克服する可能性のあるツールです。生物学的ペースメーカーを生成するために使用される戦略の1つは、本質的に奇妙なチャネルを発現する細胞、または発現するように設計された細胞を使用することです。この目的にはさまざまな種類の幹細胞を使用できます。[8]
参照
参考文献
- ^ ab Brown HF、DiFrancesco D、Noble SJ (1979 年 7 月)。「アドレナリンはどのようにして心臓を加速させるのか?」Nature . 280 ( 5719): 235–6。Bibcode :1979Natur.280..235B。doi : 10.1038/280235a0。PMID 450140。S2CID 4350616。
- ^ DiFrancesco D , Ojeda C (1980 年 11 月)。「ウサギ洞房結節の電流 iF の特性とプルキンエ線維の電流 iK の特性の比較」 生理学ジャーナル。308 : 353–67。doi : 10.1113 /jphysiol.1980.sp013475。PMC 1274552。PMID 6262501。
- ^ abc Baruscotti M、Bucchi A、Difrancesco D (2005 年7 月)。「心臓ペースメーカー (「おかしい」) 電流の生理学と薬理学」。薬理学と治療学。107 (1): 59–79。doi : 10.1016 /j.pharmthera.2005.01.005。PMID 15963351 。
- ^ DiFrancesco, Dario (2010年2月19日). 「ペースメーカー活動における異常電流の役割」. Circulation Research . 106 (3): 434–446. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.109.208041 . 2023年9月6日閲覧。
- ^ DiFrancesco D 、Tortora P (1991 年 5 月)。「 細胞内サイクリック AMP による心臓ペースメーカー チャネルの直接活性化」。Nature。351 ( 6322): 145–7。Bibcode : 1991Natur.351..145D。doi : 10.1038/351145a0。PMID 1709448。S2CID 4326191 。
- ^ Mesirca P, Marger L, Toyoda F, Rizzetto R, Audoubert M, Dubel S, Torrente AG, Difrancesco ML, Muller JC, Leoni AL, Couette B, Nargeot J, Clapham DE, Wickman K, Mangoni ME (2013 年 8 月). 「G タンパク質依存性 K+ チャネル IKACh は、交感神経刺激後のペースメーカー活動の調節と安静時心拍数の回復に必要である」(PDF) . The Journal of General Physiology . 142 (2): 113–26. doi :10.1085/jgp.201310996. PMC 3727310. PMID 23858001 .
- ^ DiFrancesco JC 、 DiFrancesco D (2015)。「神経疾患における機能不全のHCNイオンチャネル」。Frontiers in Cellular Neuroscience。6 : 174。doi : 10.3389 / fncel.2015.00071。PMC 4354400。PMID 25805968。
- ^ ab Barbuti A、 Baruscotti M、DiFrancesco D (2007 年 3 月)。「ペースメーカー電流: 基礎から臨床まで」。Journal of Cardiovascular Electrophysiology。18 ( 3): 342–7。doi : 10.1111 /j.1540-8167.2006.00736.x。PMID 17284289。S2CID 18907313 。
- ^ Fox K、Ford I、Steg PG、Tendera M、Ferrari R (2008 年 9 月)。「安定した冠動脈疾患および左室収縮不全患者に対するイバブラジン (BEAUTIFUL): 無作為化二重盲検プラセボ対照試験」。Lancet。372 ( 9641 ) : 807–16。doi : 10.1016 /S0140-6736(08)61170-8。PMID 18757088。S2CID 26282333 。
- ^ Milanesi R、Baruscotti M、Gnecchi-Ruscone T、DiFrancesco D (2006 年 1 月)。 「心臓ペースメーカー チャネルの変異に関連する家族性洞性徐脈」。The New England Journal of Medicine。354 ( 2 ): 151–7。doi : 10.1056/NEJMoa052475。PMID 16407510 。