フルノキサプロフェン

フルノキサプロフェン（商品名：プリアキシム）は、キラル非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）です。同じくNSAIDであるナプロキセンと構造的に類似しています。フルノキサプロフェンは、変形性関節症および関節リウマチの症状を著しく改善することが示されています。しかし、肝毒性の可能性が懸念されたため、臨床での使用は中止されました。

フルノキサプロフェンは、ベンゾオキサゾールから誘導された2つの環を持つ複素環式化合物である。フッ素原子とプロパノイル基も含有している。

全体的な合成方法はベノキサプロフェンの合成方法と類似しているが、この場合はベンゾオキサゾール環を形成する際にパラフルオロベンゾイルクロリドが用いられる。

2-(4-アミノフェニル)プロパンニトリル(1)のジアゾ化によるサンドマイヤー反応に続いて酸加水分解を行うとフェノール(2)が得られ、これをニトロ化して塩化第一スズまたは接触水素化により還元するとアミノフェノール(4)が得られる。ニトリルを加水分解するとカルボン酸(5)が得られ、これをp-フルオロベンゾイルクロリドでアシル化してラセミ体フルノキサプロフェンに変換し、続いて環化させる。^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}

フルノキサプロフェンは水溶性が限られているため、シロップ、クリーム、坐剤などを調製するには追加の手順が必要です。フルノキサプロフェンを水溶性にしつつ、活性と有効性を維持するには、リジンと混合し、水溶性の有機溶媒に懸濁させる必要があります。冷却すると塩が結晶化します。その後、塩を濾過して乾燥させる必要があります。この水溶性化合物の薬理学的試験では、フルノキサプロフェン単独と同等の抗炎症作用があることが示されています。^{[ 5 ]}

フルノキサプロフェンの有効性と安全性は、関節リウマチ患者においてナプロキセンと比較され、両薬剤が同等の治療効果を有することが示された。両薬剤は、昼夜を問わず発生する自発痛を大幅に軽減する。また、両薬剤は能動的および受動的な運動に伴う痛みを大幅に軽減し、朝のこわばりの緩和にも役立つ。この研究では、両薬剤が握力の向上にも同等の効果があることも示された。^{[ 6 ]}

フルノキサプロフェンはラセミ体として投与される。両エナンチオマーの吸収と体内動態は1988年に研究された。吸収および消失半減期に関して、立体異性体間に有意差は認められなかった。^{[ 7 ]}しかし、その後の研究により、S-エナンチオマーが薬理活性型であり、立体反転を起こさないのに対し、R-フルノキサプロフェンは生体内変換によってS-エナンチオマーに薬理学的に活性化されることが示された。^{[ 8 ]}この立体特異的なキラル反転は、FLX-S-アシル-CoAチオエステルによって媒介される。^{[ 9 ]}ラセミ体投与後、様々な種で立体選択的バイオアッセイを用いた薬物動態学的研究が行われた（また、フルノキサプロフェンエナンチオマー誘導体は、血漿中の他の薬物エナンチオマーのエナンチオマーを決定するためのキラル蛍光誘導体化剤としても使用されている）。^{[ 10 ]}

右旋性異性体は特に活性が高く、インドメタシンやジクロフェナクなどの他の抗炎症薬よりも治療指数がはるかに高いことが示されている。^{[ 5 ]}また、フルノキサプロフェンはプロスタグランジン合成ではなくロイコトリエン合成を阻害することも示されている。これはベノキサプロフェンと同様である。フルノキサプロフェンとベノキサプロフェンは吸収特性が類似していることが示されている。しかし、フルノキサプロフェンの分布と排泄はベノキサプロフェンよりもはるかに速いことが示されている。^{[ 11 ]}

フルノキサプロフェンの構造類似体はベノキサプロフェンです。これら2つの薬剤は、反応性のアシルグルクロニドを形成するカルボン酸類似体です。ベノキサプロフェンはまれに肝毒性に関与することが示されています。そのため、ベノキサプロフェンは市場から撤去されました。これを受けて、フルノキサプロフェンの臨床使用も中止されましたが、フルノキサプロフェンはベノキサプロフェンよりも毒性が低いことが研究で示されています。

これらの非ステロイド性抗炎症薬の毒性は、薬剤の反応性アシルグルクロニドに対するタンパク質の共有結合修飾に関連している可能性がある。アシルグルクロニドの反応性は、タンパク質結合の程度を共同で決定しているようで、これは1993年にBenetらの研究グループによって最初に提唱された^{[ 12 ]}。