ホモサピエンス種のタンパク質コード遺伝子
図4 識別子 エイリアス 図4 、ALS11、CMT4J、KIAA0274、SAC3、YVS、dJ249I4.1、BTOP、Fig4、FIG4ホスホイノシチド5-ホスファターゼ 外部ID オミム ：609390; MGI : 2143585; ホモロジーン : 6713; ジーンカード ：図4; OMA :FIG4 - オルソログ 遺伝子の位置（ マウス ） クロ。 染色体10（マウス） [2] バンド 10|10 B1 始める 41,064,168 bp [2] 終わり 41,179,256 bp [2]
RNA発現 パターン ブギー 人間 マウス （相同遺伝子） トップの表現 中側頭回 内皮細胞 視床の外側核群 単球 ブロードマン領域23 緻密部 網状部 耳下腺 アキレス腱 側坐核
トップの表現 心室中隔 右心室 水晶体上皮 心室の心筋 脊髄神経節 顔面運動核 腰椎神経節 房室弁 内側神経節隆起 アトリウム
参照表現データの詳細
バイオGPS
遺伝子オントロジー 分子機能
ホスファチジルイノシトール-3-ホスファターゼ活性 ホスファチジルイノシトール-4-リン酸ホスファターゼ活性 ホスファチジルイノシトール-3,5-ビスリン酸5-ホスファターゼ活性 タンパク質結合 ホスファチジルイノシトール二リン酸ホスファターゼ活性 リン酸エステル加水分解酵素活性 加水分解酵素活性 細胞成分
ゴルジ膜 後期エンドソーム膜 エンドソーム リサイクルエンドソーム 膜 小胞体 初期エンドソーム膜 エンドソーム膜 ゴルジ体 脂肪滴 細胞内膜小器官 生物学的プロセス
運動行動 ホスファチジルイノシトール生合成プロセス ニューロンの発達 ホスファチジルイノシトール代謝プロセス ニューロン投射発達の正の調節 脱リン酸化 色素沈着 ミエリンアセンブリ 髄鞘形成の負の調節 液胞組織 ホスファチジルイノシトール-3-リン酸の生合成プロセス 出典:Amigo / QuickGO
ウィキデータ
ポリホスホイノシチドホスファターゼは、 ホスファチジルイノシトール3,5-ビスリン酸5-ホスファターゼ または SACドメイン含有タンパク質3 （Sac3） としても知られ、ヒトでは FIG4 遺伝子 によってコードされる 酵素 です。 [5] Fig4は因子誘導遺伝子の略語です。 [6]
関数 Sac3 タンパク質は、Sac1 相同ドメインを含むヒトホスホイノシチドホスファターゼのファミリーに属します。Sac1 ホスファターゼドメインは約 400 個のアミノ酸からなり、7 つの保存されたモチーフで構成されています。他の脂質およびタンパク質チロシンホスファターゼにも見られる特徴的な CX5R (T/S) 触媒配列を含んでいます。 [7] この進化的に保存されたドメインを含む創始タンパク質は、酵母 ACtin 変異の抑制因子のスクリーニングで分離された最初の遺伝子産物であったため、Sac1 と命名されました。 [8] Sac1 ドメインを含むヒト遺伝子は 5 つあります。これらの遺伝子のうち 3 つ (遺伝子記号 SACM1L 、INPP5F、FIG4) は、単一の Sac1 ドメインを含んでいます。 [9] 他の2つの遺伝子、 シナプトジャニン 1と2では、Sac1ドメインが別のホスホイノシチドホスファターゼドメインと共存し、両方のドメインがリン酸加水分解をサポートしています。 [10] [11] [12] ヒトでは、FIG4遺伝子は染色体6に局在し、907アミノ酸のSac3タンパク質をコードしています。 [13] Sac3は、 in vitro アッセイ
で、さまざまな5'リン酸化ホスホイノシチドに対してホスファターゼ活性を示す、広範囲にわたる97kDaのタンパク質として特徴付けられます 。 [14] [15] Sac3はArPIKfyve（遺伝子記号 VAC14 ） とヘテロオリゴマーを形成し、この二成分複合体はホスホイノシチドキナーゼ PIKFYVE と三成分PAS複合体（PIKfyve-ArPIKfyve-Sac3の頭文字から）で会合し、適切なエンドソーム膜ダイナミクスを維持するために必要である。 [16] [17] 相反する機能を持つ2つの酵素のこのユニークな物理的会合は、ホスホイノシチドキナーゼPIKfyveの活性化と、PIKfyve触媒PtdIns（3,5）P2およびPtdIns5P産生の増加につながる。Sac3は三成分複合体でホスファターゼとして活性であり、PtdIns（3,5）P2をPtdIns3Pに変換する役割を担っている。 [16] [17] PAS複合体の機能は生命にとって極めて重要である。なぜなら、PIKfyve、ArPIKfyve、またはSac3タンパク質をコードする3つの遺伝子のそれぞれをノックアウトすると、マウスで早期胚、 [18] 周産期、 [19] または早期幼若期の致死 [20]を引き起こすからである。異所的に発現したSac3タンパク質は、 プロテアソーム で急速に分解されるため、半減期が約18分と非常に短い 。ArPIKfyveの共発現はSac3の半減期を著しく延長するが、siRNAを介したArPIKfyveのノックダウンはSac3レベルを大幅に減少させる。したがって、Sac3細胞レベルは、Sac3とArPIKfyveの物理的相互作用に大きく依存している。 [16] [21] Sac3のC末端部分は、この相互作用に不可欠である。 [17] 3T3L1 脂肪細胞をインスリン処理すると、試験管内で測定された Sac3 ホスファターゼ活性が阻害される。小分子干渉 RNA による内因性 Sac3 の約 60% のノックダウンにより、3T3L1 脂肪細胞における PtdIns(3,5)P2 がわずかながら有意に上昇し、インスリンに対する GLUT4 の 転座とグルコースの取り込みが増加する。対照的に、Sac3 の異所性発現は、ホスファターゼ欠損点変異体とは異なり、インスリンに対する GLUT4 細胞膜の量を減少させる。したがって、Sac3 はインスリン感受性脂質ホスファターゼであり、そのダウンレギュレーションによりインスリン応答性が向上する。 [22]
医学的意義 FIG4遺伝子の変異は、まれな常染色体劣性シャルコー・マリー・トゥース型末梢神経障害4J型（CMT4J）を引き起こします。 [20] CMT4J患者のほとんど（報告された16人中15人）は複合ヘテロ接合体、すなわち、1つのFIG4対立遺伝子がヌルであるのに対し、もう一方は位置41のイソロイシンがスレオニンに置換された変異タンパク質をコードしています。 [23] Sac3I41T点変異は、Sac3の半減期に対するArPIKfyveの保護作用を無効にします。その結果、変異Sac3はプロテアソームで急速に分解されます。 [21] その結果、患者の線維芽細胞中のSac3I41Tタンパク質レベルは非常に低いものから検出されないものまであります。 [24] [25] 臨床的には、CMT4J症状の発症と重症度は著しく異なり、遺伝的背景が個々の病気の経過に重要な役割を果たしていることを示唆しています。 [25] 重度の末梢運動障害と中等度の感覚症状を呈する2人の兄弟では、この疾患が中枢神経系に与える影響は比較的少なかった。 [26] 米国でこれまでに報告された最大のCMT4Jコホート由来の線維芽細胞におけるホスホイノシチドプロファイリングにより、PtdIns(3,5)P2とPtdIns5Pの両方の定常レベルが低下していることが明らかになった。この予想外の変化の方向は、Sac3タンパク質欠損の条件下でのPIKFYVEキナーゼの活性化障害とPAS複合体組み立ての失敗の結果である。 [27] PtdIns(3,5)P2とPtdIns5Pレベルの減少は性別や疾患発症とは無関係であると報告されており、2つの脂質レベルの病的な低下が疾患症状に先行している可能性を示唆している。 [27] FIG4変異は、筋萎縮性側索硬化症（ALS） [28] の患者にも（因果関係は証明されていないが）見られる ほか、ユニス・バロン症候群、てんかん発作および精神疾患合併症を伴う皮質奇形、脳髄鞘形成不全症などの他の表現型スペクトルでも見られる。
マウスモデル FIG4の自然発生的なノックアウトにより、マウスの体格が小さくなり、単離線維芽細胞中のPtdIns(3,5)P2レベルが選択的に低下し、色素沈着が薄くなり、中枢および末梢神経変性、水頭症、異常な振戦および歩行が起こり、最終的には若年性致死に至るため、淡色振戦マウス（plt）と名付けられています。 [20] [24] 神経細胞のオートファジーがノックアウトの重要な結果として示唆されていますが、 [29] その主な関連性は議論の余地があります。 [30] pltマウスは、一方では運動ニューロンと中枢ニューロンに、他方では感覚ニューロンに明確な形態学的欠陥を示します。 [30] 自発的にヌルな対立遺伝子を1つ持ち、マウスSac3I41T変異体（すなわち、ヒトCMT4Jの遺伝子型相当）を複数コピーコードする別の遺伝子を持つトランスジェニックマウスは、pltマウスで観察される致死性、神経変性、脳アポトーシスから用量依存的に救済される。しかし、pltマウスで見られる水頭症や色素沈着の減少は改善されない。 [24]
進化生物学 ヒトSac3の相同遺伝子をコードする遺伝子は、すべての真核生物に見られます。最も研究されているのはS. cerevisiae遺伝子で、酵母フェロモン（因子）誘導遺伝子のスクリーニングで発見されたため、Figという名前が付けられ、数字の4は単離の偶然性を反映しています。 [31] 酵母Fig4pは、特定のPtdIns（3,5）P2 5'-ホスファターゼであり、Vac14p（ヒトArPIKfyveの相同遺伝子） [32]およびPtdIns（3,5）P2産生酵素Fab1p（PIKfyveの相同遺伝子） [33] と物理的に相互作用します。 酵母Fab1p-Vac14p-Fig4p複合体には、Vac7pと、おそらくAtg18pも含まれています。 [34] 出芽酵母におけるFig4pの欠失は、Vac14pやFab1pの欠失と比較して、成長、基底PtdIns(3,5)P2レベル、液胞サイズに比較的影響が少ない。 [35] 簡単に言えば、進化の過程でSac3/Fig4はSac1ドメイン、ホスホイノシチドホスファターゼ活性、および酵母からのタンパク質相互作用を保持した。マウスでは、このタンパク質は出生後早期の発達に不可欠である。ヒトでは、そのI41T点変異とヌル対立遺伝子の組み合わせが神経変性疾患を引き起こす。
参考文献
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外部リンク GeneReviews/NCBI/NIH/UW のシャルコー・マリー・トゥース神経障害 4 型に関するエントリ 
