関数 PAX6 はPax 遺伝子 ファミリーの一員であり、Pax-6 タンパク質をコードする遺伝情報を担っています。眼やその他の感覚器官、特定の神経組織や表皮組織、その他の相同構造の発達において「マスターコントロール」遺伝子として機能し、通常は 外胚葉 組織に由来します。しかし、眼の発達には一連の遺伝子が必要であることが認識されており、そのため「マスターコントロール」遺伝子という用語は不正確かもしれません。[ 6 ] Pax-6 は、神経外胚葉が弱いSonic hedgehog (SHH) と強いTGF-Beta シグナル勾配の組み合わせを受け取ると、転写因子 として発現します。発現は最初に前脳、後脳、頭部外胚葉、脊髄で見られ、その後中脳で発現します。この転写因子は 、異所性眼の異種間誘導発現における使用で最もよく知られており、ヘテロ接合変異体はヒトの 無虹彩症 などの幅広い眼の欠陥を引き起こすため、医学的に重要である。[ 7 ]
Pax6は、分化と増殖が円滑に行われるために必要な協調とパターン形成の調節因子として機能し、神経発生 と眼発生のプロセスが確実に実行されるようにします。転写因子として、Pax6は中枢神経系のシグナル伝達と形成において分子レベルで作用します。Pax6の特徴的なペア型DNA結合ドメインは 、ペア型ドメイン（PD）とペア型ホメオドメイン （HD）という2つのDNA結合ドメインを利用します。これらのドメインは、Pax6が利用することで、Pax6の特定の機能を調節する分子シグナル伝達を実行する際に、それぞれ独立して機能します。その一例として、眼発生全体を通して水晶体と網膜の形成に関与するHDの調節作用と、脳の発達における神経発生のパターンを制御するPDの分子メカニズムとの対比が挙げられます。HDドメインとPDドメインは密接に連携して作用し、Pax6に中枢神経系の形成における分子シグナル伝達を誘導する多機能性を与えています。Pax6の多くの機能は知られていますが、これらの機能の分子メカニズムは依然としてほとんど解明されていません。[ 8 ] [ 9 ] それらには、最近Pygo2 とともにPax6機能の下流エフェクターとして同定された転写活性化因子BCL9 が含まれる。[ 10 ]
翻訳後調節には、 KAT2A によるアセチル化が含まれ、これによりユビキチン化とプロテアソーム分解が促進され、神経幹細胞における増殖と神経分化のバランスに影響を与える。[ 11 ]
ヒト胎児の発育における役割 ヒト胎児の発育中、PAX6は、特に眼、中枢神経系、膵臓など、いくつかの器官系の形成に不可欠なマスター制御転写因子として機能します。発達中のヒトの眼では、PAX6は水晶体、網膜、角膜などの重要な構造の分化と組織化を制御し、適切な眼形成に必要な遺伝子経路の開始に不可欠です。[ 12 ] [ 13 ]
ヒト胎児におけるPAX6の機能の注目すべき側面は、発達中の脳の領域化への関与である。PAX6は、胚性前脳内の遺伝子発現の勾配を確立するのに役立ち、出生後に感覚、運動、認知機能を担う明確な皮質領域の形成を誘導する。[ 14 ] [ 12 ] [ 13 ]
種の分布 Pax6遺伝子の変異は、幅広い種において、眼の形態と機能に類似した表現型変化をもたらす。 PAX6タンパク質の機能は、左右相称 動物種間で驚くほどよく保存されている。例えば、昆虫と脊椎動物では目が大きく異なる（複眼とカメラ）にもかかわらず、マウスのPax6は ショウジョウバエの Pax6 は、一見大きく異なる構造が、成長と発達に相同なプロセスを利用しているという、 ディープホモロジー の典型的な例として称賛されている。昆虫、脊椎動物、頭足類のさまざまな形態の眼の発達を制御するPax6 の場合、さらなる証拠は、原始的な祖先構造からの並行進化 の事例を示唆している。[ 15 ]
PAX6 遺伝子座のゲノム構造は、エクソン の数と分布、シス調節エレメント 、転写開始部位 など、種によって異なるが、 [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 19 ]
脊椎動物 PAX6 遺伝子座は、少なくとも3種類の異なるタンパク質アイソフォーム 、すなわち標準PAX6、PAX6(5a)、およびPAX6(ΔPD)をコードしている。標準PAX6タンパク質は、リンカー領域を介してペアード型ホメオドメインに接続されたN末端ペアードドメインと、プロリン/セリン/トレオニン（P/S/T）に富むC末端ドメイン（PST）から構成される。ペアードドメインとペアード型ホメオドメインはそれぞれDNA結合活性を有し、可変長のP/S/Tリッチドメインは転写活性化機能を有し、ヒトおよびマウスでは153残基に及ぶ。
PAX6 (5a) は、選択的スプライシングされたエクソン 5a の産物であり、PD に 14 残基が挿入され、この DNA 結合活性の特異性が変化します。5a アイソフォームは、出生後の虹彩 形成と角膜、水晶体、網膜の構造維持に重要な役割を果たします。[ 21 ]
リンカー領域に対応するヌクレオチド配列は、3 つの代替翻訳開始コドンのセットをコードしており、そこから 3 番目の PAX6 アイソフォームが生成される。これら 3 つの遺伝子産物はまとめて PAX6(ΔPD) またはペアードレス アイソフォームとして知られており、すべてペアード ドメインを欠いている。ペアードレス タンパク質の分子量は、使用される特定の開始コドンに応じて 43、33、または 32 kDa である。マウス ΔPD 型は、胚の視神経および水晶体小胞でSUMO 化を 受ける。その DNA 結合活性および転写活性は、標準型とは異なる。[ 21 ]
現存する無顎類と顎類の脊椎動物の最後の共通祖先はすでにカメラ型のレンズ眼を持っていたが、他の脊索動物群にはそのような高度な眼はなく（一般的に他のどの群も同一の構造のカメラ眼を持っていない）、脊椎動物はこのタイプの眼を独自に進化させたことを示唆している。それにもかかわらず、遺伝子発現解析により、ナメクジウオの前 眼を構築するために使用される遺伝子機構と脊椎動物の眼を構築するために使用される遺伝子機構との類似性を見出すことができる。さらに、ナメクジウオは、他の形態の眼には見られない脊椎動物の眼とのさらなる類似性（例えば、繊毛光受容細胞、オフ応答光伝達カスケード）を共有している。[ 22 ]
節足動物 昆虫には、機能が多様化した少なくとも 4 つの Pax6 パラログが存在する。ショウジョウバエの オルソログ のうち、eyeless (ey) およびtwin of eyeless (toy) 遺伝子産物は脊椎動物の標準的な Pax6 アイソ フォーム と機能的類似性を共有していると考えられている一方、pairedless eyegone (eyg) およびtwin of eyegone (toe) 遺伝子産物は脊椎動物の Pax6(5a) アイソフォームと機能的類似性を共有していると考えられている。eyeless およびeyegone は 、それぞれの変異表現型にちなんで命名された。これらのパラログは、眼触角ディスク全体の発生、ひいては頭部形成にも役割を果たしている。[ 23 ] toy は ey の 発現を正に制御する。[ 24 ]
脊椎動物は代替スプライシング部位の発達によって眼形成に必要な調節的新規性を構築したが、昆虫は遺伝子重複とその後の多様化に頼った。[ 21 ] toy とeygは ハエと甲虫の眼形成において異なる機能を持ち、[ 21 ] toy とeyは ミツバチとハエの間で眼形成において異なる機能を持つ。[ 25 ]
頭足類 イカなどの頭足類は 、脊椎動物とは逆の向きにカメラ眼を持っています。脊索動物の繊毛光受容体とは異なり、頭足類と昆虫は桿状（微絨毛）光受容体細胞を使用します。[ 15 ] [ 21 ]
突然変異 胚発生の過程で、マウスの染色体2にあるPAX6 遺伝子は、脊髄、後脳、前脳、眼などの複数の初期構造で発現しているのが観察される。[ 26 ] sey/sey ）と呼ばれる。[ 26 ] [ 27 ] [ 27 ] [ 13 ] [ 28 ]
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