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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | CERC-301; MK-0657 |
投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | 選択的NMDA受容体拮抗薬 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 19 H 23 F N 4 O 2 |
| モル質量 | 358.417 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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リスレネムダズ（開発コード名CERC-301、MK-0657）は、経口活性の選択的NMDA受容体 サブユニット2B（NR2B）拮抗薬であり、米国でセレコア社が治療抵抗性うつ病（TRD）の補助療法として開発中です。[1] 2013年11月に第II相 臨床試験が開始され、[2]同月、リスレネムダズはTRDに対して食品医薬品局からファストトラック指定を受けました。[3]
2012年にパイロットスタディが発表され、[1] 2014年に第2相試験が完了したが、不十分と判断された。[4] 2016年に行われた第2相試験の2回目の試みでも、この薬はうつ病に対する有効性を示さなかったことが判明した。[5]
薬理学
リスレネムダズは、 NMDA受容体の小分子拮抗薬です。NMDA受容体はいくつかのサブユニットで構成されていますが、リスレネムダズは脊髄と前脳にのみ見られるGluN2Bサブユニットに特異的です。リスレネムダズは、内因性グルタミン酸が作用するのを防ぐために、GluN2Bサブユニットに特異的に結合します。経口剤形で即効性があることから、MDDおよびTRDの治療のための新しい薬であると考えられています。[6]リスレネムダズとその活性代謝物は、約1時間で作用し始め、半減期はそれぞれ12～17時間と21～26時間であることが示されています。[1] [7]標的に対する結合親和性が非常に高いことが証明されています（K i = 8.1 nM）。[1]この特異性により、リスレネムダズはオフターゲット結合による多くの副作用を起こさずにうつ病の症状を緩和することができます。[7]
歴史
商業開発
セレコールは2013年にメルク社から大うつ病性障害（MDD）の治療のためのNMDA受容体拮抗薬を開発する独占権を取得した。メルク社から取得したこの化合物は最終的にリスレネムダズとなる。 [8] 2015年のセレコールのIPOと2016年のアスパイア・キャピタル・ファンドとの普通株購入契約を通じて得られた資金は、この分子のさらなる開発に使用されている。[9] [10]セレコールは現在、米国および他のいくつかの国でリスレネムダズに関する3つの特許群を保有している。これらの特許は、リスレネムダズおよびその医薬塩の物質組成、製造方法、使用方法、および画像クレームをカバーしている。これらの特許は2022年に失効し始めるが、一部は2035年まで失効しない。[11]
この薬の商業的競合製品としては、Naurex社のアピモスチネル（NRX-1074）やVistaGen Therapeutics社の4-クロロキヌレニン（AV-101）などがある。 [12]
予備調査
ケタミンを大うつ病性障害の治療に使用する研究では、この薬がうつ病の症状を急速に軽減する効果があることがすでに判明している。[13]残念ながら、ケタミンには強力な解離作用があり、投与後に患者をトランスのような状態に陥らせ、娯楽目的での乱用につながる。2008年にファイザー社はNR2B拮抗薬トラキソプロジルを用いた概念実証研究を実施し、ケタミンに似た薬が、この薬に見られる解離作用を引き起こさずにうつ病の症状を治療できることが証明された。[14]トラキソプロジルは、生物学的利用能の問題とQT延長を引き起こす可能性があるため、最終的に開発が中止された。
リスレネムダズの最初の前臨床研究は2015年に実施され、主にラットと少数の男性における分子の安全性と薬物動態プロファイルを評価することに重点が置かれました。この研究では、リスレネムダズは経口でのバイオアベイラビリティが非常に高く、即効性があり、ラットで神経変性の問題を引き起こした他の類似分子と比較して安全であることが示されました。[7] 135人の被験者を対象とした臨床試験では、リスレネムダズはトラキソプロジルに見られるような人間の心電図に影響を与えないことが明らかになりました。[15]
臨床試験
フェーズII
リスレネムダズは、2013年11月に最初の第2相ランダム化二重盲検臨床試験（NCT01941043）を開始しました。この研究は、New Enterprise Associates（NEA）、Apple Tree Partners（ATP）、MPM Capitalなどのベンチャーキャピタル企業が主導する3,200万ドルのシリーズB資金調達トランシェを通じて資金提供されました。[16]この試験は、SSRI/SNRI治療に抵抗性のあるMDDと診断された135人の患者で構成されていました。この研究は28日間続き、患者は7日目までにハミルトンうつ病評価尺度（HDRS）の変化を確認するために、リスレネムダズを8mg/日投与されましたが、有意な変化は認められませんでした。[15] [6]
しかし、2015年3月、セレコール社は、この研究ではリスレネムダズの安全性と忍容性が示されたものの、8mgの投与量では研究の主要目的を達成できなかったと発表した。同社はまた、別の研究では、より高い1日投与量で患者を安全に治療することができ、将来の臨床試験ではより高い投与量の薬剤が使用される可能性があることを発表した。[6]
セレコール社は、MDD患者に対するリスレネムダズの1日12mgおよび20mgの投与量の効果を調べる、2回目の二重盲検ランダム化プラセボ対照第II相臨床試験（NCT02459236）を実施しました。この試験は、成功の可能性を高め、2016年11月に新しいトップラインデータを得るために、多くの変更が加えられました。[6]しかし、2016年11月に、この薬は有効性を示さなかったと報告されました。[5]
参照
参考文献
- ^ abcd Ibrahim L、Diaz Granados N、Jolkovsky L、Brutsche N、Luckenbaugh DA、Herring WJ、他 (2012 年 8 月)。「治療抵抗性大うつ病性障害患者における経口選択的 NR2B 拮抗薬 MK-0657 のランダム化プラセボ対照クロスオーバーパイロット試験」。Journal of Clinical Psychopharmacology。32 ( 4 ): 551–557。doi : 10.1097 /JCP.0b013e31825d70d6。PMC 3438886。PMID 22722512 。
- ^ 「Cerecor、経口即効性抗うつ薬候補CERC-301の第2相試験の開始を発表」Yahoo! Finance 2013年。2014年7月14日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ 「Cerecor、大うつ病性障害の治療薬CERC-301にファストトラック指定を取得」Yahoo! Finance 2013年。2014年7月14日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ ClinicalTrials.govの「抗うつ薬治療にもかかわらず重度のうつ病および最近自殺念慮のある被験者に対する補助治療における CERC-301 のランダム化二重盲検プラセボ対照逐次並行試験」の臨床試験番号NCT01941043
- ^ ab 「Cerecor (CERC) が CERC-301 の第 2 相試験で MDD の主要評価項目を達成できなかったと発表」。streetinsider.com。
- ^ abcd Bautz D (2016年8月23日). 「CERC: CERC-501の第2相臨床試験の結果は2016年第4四半期に報告予定…」2016年11月20日閲覧。
- ^ abc Garner R, Gopalakrishnan S, McCauley JA, Bednar RA, Gaul SL, Mosser SD, et al. (2015年12月). 「GluN2B選択的N-メチル-D-アスパラギン酸受容体拮抗薬CERC-301の前臨床薬理学および薬物動態」.薬理学研究と展望. 3 (6): e00198. doi :10.1002/prp2.198. PMC 4777252. PMID 27022470 .
- ^ 「CerecorがMerckからNR2B受容体拮抗薬の権利を取得」。Cerecor Inc (プレスリリース)。prnewswire 。 2016年11月20日閲覧。
- ^ 「CerecorがIPOで2,600万ドルを調達」BioCentury.com 2015年10月16日2016年11月20日閲覧。
- ^ 「CerecorがAspire Capital Fund, LLCと1500万ドルの普通株購入契約を締結」。Business Wire。2016年9月12日。 2016年11月20日閲覧。
- ^ 「CERECOR INC (CERC:NASDAQ CM): 会社概要」www.investing.businessweek.wallst.com . Bloomberg. 2016年11月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年11月20日閲覧。
- ^ 「Form 8-K: Atrinsic, Inc.」www.sec.gov 。 2016年11月20日閲覧。
- ^ Machado-Vieira R、Salvadore G、 Diazgranados N、Zarate CA (2009年8 月)。「ケタミンと、作用発現が速い次世代の抗うつ薬」。 薬理学と治療学。123 (2): 143–150。doi :10.1016/j.pharmthera.2009.02.010。PMC 2726824。PMID 19397926。
- ^ Preskorn SH、Baker B、Kolluri S、Menniti FS、Krams M、Landen JW (2008 年 12 月)。「治療抵抗性大うつ病性障害患者における NR2B サブユニット選択的 N-メチル-D-アスパラギン酸拮抗薬 CP-101,606 の抗うつ効果の概念実証を確立するための革新的なデザイン」。Journal of Clinical Psychopharmacology。28 ( 6 ): 631–637。doi : 10.1097 /JCP.0b013e31818a6cea。PMID 19011431。S2CID 29461252 。
- ^ ab Paterson B、Fraser H、Wang C、Marcus R (2015 年 11 月)。抗うつ薬治療にもかかわらず重度のうつ病および最近自殺念慮のある被験者に対する補助治療としての CERC-301 のランダム化二重盲検プラセボ対照逐次並行試験。2015 年全国うつ病センターネットワーク年次会議。米国ミシガン州アナーバー。
- ^ Gibney M (2014年7月21日). 「Cerecor Inc. がシリーズBの3200万ドルの資金調達を初期段階で完了」FierceBiotech . 2016年11月20日閲覧。
外部リンク
- CERC-301 - Cerecor 社
- CERC-301 - アディスインサイト