CADタンパク質

CAD
利用可能な構造
ＰＤＢ	オルソログ検索: PDBe RCSB
PDB IDコードのリスト
	4BY3、4C6B、4C6C、4C6D、4C6E、4C6F、4C6I、4C6J、4C6K、4C6L、4C6M、4C6N、4C6O、4C6P、4C6Q、5G1P、5G1O、5G1N
識別子
エイリアス	CAD、CDG1Z、カルバモイルリン酸合成酵素2、アスパラギン酸トランスカルバミラーゼ、ジヒドロオロターゼ、GATD4、EIEE50、DEE50
外部ID	オミム：114010; MGI : 1916969;ホモロジーン: 1412;ジーンカード：CAD; OMA :CAD - オーソログ
遺伝子の位置（ヒト）
クロ。	染色体2（ヒト）
終わり	27,243,943 bp
遺伝子の位置（マウス）
クロ。	5番染色体（マウス）
終わり	31,235,823 bp
RNA発現パターン
	トップの表現
	子宮体部; ; 子宮内膜間質細胞; ; 肝臓の右葉; ; 生殖腺; ; 心室帯; ; 右精巣; ; 右子宮管; ; 左精巣; ; 右卵巣; ; 横行結腸粘膜;
	トップの表現
	内頸動脈; ; 胚葉上層; ; 外頸動脈; ; 原腸胚; ; 胎児肝臓造血前駆細胞; ; 脛骨大腿関節; ; 原始的な線; ; 毛包; ; 前立腺の葉; ; 胎児の尾;
	参照表現データの詳細
	該当なし
遺伝子オントロジー
分子機能	トランスフェラーゼ活性; タンパク質キナーゼ活性; ヌクレオチド結合; アミノ酸結合; アスパラギン酸結合; 亜鉛イオン結合; 加水分解酵素活性、環状アミド中の炭素-窒素（ペプチドではない）結合に作用する; 金属イオン結合; ジヒドロオロターゼ活性; リガーゼ活性; 触媒活性; 加水分解酵素活性、炭素-窒素結合（ペプチド結合ではない）に作用する; カルボキシル基転移酵素またはカルバモイル基転移酵素活性; 酵素結合; 加水分解酵素活性; ATP結合; アスパラギン酸カルバモイルトランスフェラーゼ活性; カルバモイルリン酸合成酵素（アンモニア）活性; カルバモイルリン酸合成酵素（グルタミン加水分解）活性; 同一のタンパク質結合;
細胞成分	細胞質; 膜; 核マトリックス; 核質; 細胞外エクソソーム; 核; 細胞質; 細胞投影; ソーマ; 末端ボタン; タンパク質含有複合体;
生物学的プロセス	細胞アミノ酸代謝プロセス; ピリミジンヌクレオシド生合成プロセス; グルタミン代謝プロセス; 窒素化合物代謝プロセス; 「de novo」ピリミジン核酸塩基生合成プロセス; ピリミジンヌクレオチド生合成プロセス; タンパク質の自己リン酸化; 代謝; ペプチジルスレオニンリン酸化; 「de novo」UMP生合成プロセス; 尿素回路; アルギニン生合成プロセス; 肝臓の発達; UTP生合成プロセス; 心臓の発達; 女性の妊娠; 授乳; アミンに対する反応; シトルリン生合成プロセス; カフェインに対する反応; 動物の臓器再生; インスリンに対する反応; テストステロンへの反応; 飢餓への反応; コルチゾールに対する反応; カルバモイルリン酸の生合成プロセス; 上皮成長因子刺激に対する細胞反応;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	790
	69719
	ENSG00000084774
	ENSMUSG00000013629
	P27708
	翻訳
	NM_001306079 ; NM_004341
	NM_001289522 ; NM_001289523 ; NM_023525
	NP_001293008 ; NP_004332
	NP_001276451 ; NP_001276452 ; NP_076014 ; NP_001390328 ; NP_001390329
	ウィキデータ
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CAD タンパク質(カルバモイルリン酸合成酵素 2、アスパラギン酸トランスカルバミラーゼ、ジヒドロオロターゼ) は、ピリミジン生合成の最初の 3 つのステップに関与する3 機能多ドメイン酵素です。de novo 合成は、グルタミン、二酸化炭素、およびATP を使用する細胞質カルバモイルリン酸合成酵素 IIから始まります。この酵素は、ウリジン三リン酸によって阻害されます(フィードバック阻害)。

2015年に、 CADの病理学的変異が初めて4歳の男児で発見されました。^[5]

CADタンパク質は哺乳類の精子の中央部分、ミトコンドリアの中に観察されている。^[6]

構造

CADタンパク質の分子量は243 KDaです。これは、グルタミナーゼ（GLN）、カルバモイルリン酸合成酵素（CPS II）、ジヒドロオロターゼ（DHO）、アスパラギン酸トランスカルバモイラーゼ（ATC）の4つの異なるドメインから構成されるポリペプチドで、多酵素ユニットを形成します。このタンパク質は、約1.5MDaのヘキサマーに組み立てられます。より具体的には、DHOドメインは二量体に組み立てられ、ATCドメインは三量体に組み立てられます。その後、2つのATC三量体のDHO二量体化によってヘキサマーが形成されますが、この接続は運動特性に影響を与えません。さらに、3つのGLN-CPS II二量体がDHO-ATC複合体に接していると考えられています。これは、CPS IIが複合体の一部でなければ安定しないという事実によって示唆されています。^[7] DHOとATCは、タンパク質形成の主要部分であると考えられています。活性部位はカルボキシル化リジンで覆われており、2つの亜鉛イオン（+2電荷）の橋渡しとして機能します。別の亜鉛イオンはヒスチジン酸イオンを安定化するのに役立ちます。亜鉛とリジンは酵素の活性に関与しています。^[8]

関数

このタンパク質は、酵素として作用して動物のピリミジンの生成を開始および制御します。CAD は複数の反応を行うことが知られています。たとえば、GLN と CPS II は、重炭酸塩、グルタミン、および 2 つの ATP 分子からカルバモイルリン酸を生成します。次に、ATC は新しく生成されたカルバモイルリン酸を受け取り、アスパラギン酸と反応してカルバモイルアスパラギン酸を形成します。次に、DHO はカルバモイルアスパラギン酸を受け取り、それをジヒドロオロト酸に変換します。この分子はピリミジン環の前駆体であり、このプロセスは、カルバモイルリン酸合成酵素およびジヒドロオロターゼ活性を介してピリミジン合成における CAD タンパク質の機能を示しています。^[7]

CAD が機能するには、特定の補因子が必要です。ジヒドロオロターゼ活性には亜鉛 (+2) が必要なため、各サブユニットには 3 つの Zn+2 分子が結合します。マグネシウムとマンガンも必要で、どちらの元素もサブユニットあたり 4 つ結合します。^[8]ミカエリス・メンテン定数 Km は、2 つの分子間の親和性を示します。CAD のジヒドロオロト酸に対する Km は 28μM で、N-カルバモイル-L-アスパラギン酸に対する Km は 241μM です。^[9]

規制

CAD タンパク質は、酵素活性を増強または停止するために、さまざまな分子によって制御されています。ウリジン-5'-三リン酸(UTP) は、負のフィードバックを介して CPS II ステップをアロステリックに阻害する最終生成物です。さらに、UMP は CPS II 反応のアロステリック阻害剤として機能します。一方、このステップは、プリンとピリミジンの合成の反応物でもある5-ホスホリボシル-α-ピロリン酸(PRPP) によって活性化されます。CAD 活性は、 mTORC1シグナル伝達の下流の S1859 部位での CAD のS6 キナーゼ依存性リン酸化によって刺激されます。^[10]^[11] CAD は、mTORC1/2 コンポーネントである mLST8 によっても制御されます。^[12]

医学的影響

先天性糖鎖障害Iz型は、CAD遺伝子の変異によって引き起こされる稀な疾患である。この疾患は、てんかん性脳症、正球性貧血、不同変形赤血球症、および小児期の発達遅延を引き起こす。この疾患は遺伝性かつ常染色体劣性であり、幼少期に致命的となる可能性がある。^[13]

CADタンパク質は、ピリミジン合成における役割を操作して、常に増殖し、新しいヌクレオチドを必要とする癌細胞を破壊することができるため、特定の腫瘍の治療のターゲットとして潜在的に使用できます。CADは、特定の種類の癌細胞を化学療法に適応させるために強化することもできます。これは、特にトリプルネガティブ乳がん（TNBC）の治療に有効であることが、in vitroおよびin vivoで示されています。^[14]

参考文献

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外部リンク

米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における CAD+三機能+酵素
UCSC ゲノムブラウザのヒト CAD ゲノムの位置と CAD 遺伝子の詳細ページ。
PDBe-KBの UniProt : P27708 (CAD タンパク質)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000084774 – Ensembl、2017 年 5 月

[refGRCm38Ensembl-2] GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000013629 – Ensembl、2017 年 5 月

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