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ブレベトキシン（PbTx）またはブレベトキシンは、Karenia brevisという渦鞭毛藻の一種によって自然に産生される環状ポリエーテル化合物の集合体です。ブレベトキシンは神経細胞の電位依存性ナトリウムチャネルに結合する神経毒であり、正常な神経プロセスを阻害し、臨床的には神経毒性貝毒（NSP）と呼ばれる病気を引き起こします。[ 1 ]ブレベトキシンはK. brevisで最もよく研究されていますが、他のKarenia種にも存在し、少なくとも 1 つの大規模な魚の大量死はChattonellaのブレベトキシンに起因することが判明しています。[ 1 ]
ブレベトキシンは、ブレベトキシンAとブレベトキシンBの2つの主要なタイプに分類されます。さらに、コア分子内の特定の位置に結合している化学置換基（ R基）によって分類されます。
ブレベトキシンは主にカレニア・ブレビスによって産生されるが、他のカレニア属の種にも見られる。少なくとも1件の大規模な魚の大量死は、チャットネラ属のブレベトキシンに起因することが判明している。[ 1 ] 2025年の南オーストラリアの有毒藻類ブルーム[ 4 ]は、これまで知られていなかったカレニア・クリスタータに起因することが判明した 。[ 5 ]
ブレベトキシン-Bは、1995年にKC Nicolaouと共同研究者によって123ステップで平均収率91%（最終収率約9×10⁻⁶）で合成され[ 2 ]、2004年には合計90ステップで各ステップの平均収率93%（全体で0.14%）で合成された[ 3 ] [ 6 ] 。
彼らは1998年にブレベトキシン-1の合成を報告した。[ 7 ] 2009年には、マイケル・クリミンズと共同研究者らもブレベトキシン-1の合成を報告した。[ 8 ]
ブレベトキシンはポリケチドの共通の骨格構造を持つが、従来のポリケチド生合成では見られないメチル基や酸素基がいくつか存在する。炭素13を用いた標識研究により、ブレベトキシンの生合成はポリケチド合成経路とは大きく異なることが確認されている。ブレベトキシン類化合物の生合成経路は、まず従来のポリケチド合成から始まり、クエン酸回路で修飾された酢酸由来の炭素を用いて炭素骨格を形成する。炭素骨格が合成された後、酸化によって必要なエポキシドが生成され、多環系が閉じられる。BTX -Bに見られるメチル基が環化後に付加されるのか、ポリケチド代謝物の修飾中に付加されるのかは不明であるが、メチル基は酢酸以外のS-アデノシルメチオニンなどの供給源から生じる可能性があることは明らかである。
ブレベトキシン-B（BTX-B）の標識実験から、分子中の50個の炭素のうち、16個の炭素シグナルが[1-C13]酢酸で増強され、30個のシグナルが[2-C13]酢酸で増強され、4個の炭素シグナルが[メチル-C13]メチオニンで増強された。14個の無傷の酢酸単位が同定され、15番目の2炭素単位は酢酸単位である可能性が低かった。BTX-Bの酸素の位置に基づくと、この分子は従来のポリケチド合成経路では生成できない。
問題を解決するために、クエン酸回路に注目が集まった。酢酸はポリケチド合成経路で使用されるか、クエン酸回路によって修飾される。この回路の中間生成物は、ポリケチド合成経路に再導入され、非典型的な炭素単位の付加をもたらす。クエン酸経路のこれまでの研究では、BTX-Bに見られる非典型的な縮合および酸化パターンを説明できる可能性のある3つおよび4つの炭素単位が明らかになった。とはいえ、この特定のパターンが優先される理由については、今のところ説明がない。[ 9 ]
K. brevisが産生する強力なポリエーテルブレベトキシンは、細胞膜の構造における重要なタンパク質である電圧感受性ナトリウムチャネル(VSSC) の α サブユニットの部位 5 に結合することにより、VSSC を活性化します。 [ 10 ]ブレベトキシンが VSSC に結合すると、3 つの重要な効果が生じます。ナトリウムチャネルを活性化して開くために必要な活性化電位の低下、チャネルの持続的な活性化による神経の反復発火、および長時間の開状態を元に戻せないことです。これは、ヒトと多くの動物種の両方で多くの健康問題を引き起こします。たとえば、リガンド依存性上皮 Na+ チャネルに関連する肺受容体やマクロファージのカテプシン阻害が影響を受けることが報告されています。
ヒトと動物の両方におけるブレベトキシンの取り込みは、主に吸入と摂取によって起こる。[ 11 ]赤潮の中で泳ぐなどの皮膚接触は、取り込み方法として疑われているが、水中の毒素との直接接触については十分に研究されていない。吸入の場合、海水の飛沫によって陸上に運ばれたエアロゾル化した毒素は呼吸器刺激を引き起こし、より極端な場合には、より重度の気道収縮にエスカレートする可能性があり、これはpM濃度で観察される効果である。より重要なのは摂取の場合であり、K. brevisの大発生中に海水を直接飲み込むか、汚染された濾過摂食動物を消化することによって起こる。K . brevisを摂食した後、水生無脊椎動物、特に貝類はブレベトキシンを蓄積し、神経毒性貝毒（NSP）を引き起こす可能性がある。 [ 12 ]ヒトにおけるNSPの特徴的な症状には、知覚異常（チクチク感）、温冷感覚の逆転、筋肉痛、めまい、運動失調（協調運動の喪失）、腹痛、吐き気、下痢、頭痛、徐脈（心拍数の低下）、瞳孔散大、呼吸困難などがある。この毒素は食物連鎖において生物濃縮効果が観察されており、この蓄積はK. brevisが存在する時期に限定されないことが指摘されている。
自然界におけるブレベトキシンは、赤潮と呼ばれる現象によって発生することが多く、カレニア・ブレビスなどの有害藻類が大量発生し、海水が赤く染まり、ブレベトキシンが危険なレベルに達することがあります。自然界におけるブレベトキシンは、魚の大量死や海洋哺乳類、その他の水生無脊椎動物の中毒を引き起こし、ひいては人間の健康問題の原因となります。
海洋哺乳類では、曝露の確認が困難であることや複雑な病理学的検査方法など、交絡因子があるため、明確な媒介経路を特定することは困難です。海洋哺乳類の食物網への経路を示唆する一つの方法は、彼らの主な食物源が何であるかを調べることです。2009年の研究では、クジラ類（主にバンドウイルカ）では魚類、マナティーでは海草を介した曝露経路の可能性が調査されました。この研究では、科学者たちは、肺と胃の内容物中のブレベトキシン濃度を測定することによって分析し、エアロゾルまたは摂取のどちらのカテゴリーで曝露されたかを調べました。彼らは、マナティーの胃の内容物の大部分が海草であり、その海草のうち、着生植物におけるブレベトキシンの蓄積が87%にも達することを発見しました。イルカの場合、魚は大型動物に食べられる前に死んでしまうと考えられていたため、ベクターの検査はより困難でしたが、この研究では、魚がブレベトキシンを生物濃縮し、鯨類を中毒させるのに十分な期間生存できることも示されました。これは、現在ブルームが発生していなくても、食物連鎖を通じてブレベトキシンが移動することで野生生物が曝露により死亡する可能性があるため重要です。[ 13 ]曝露経路を評価するもう1つの方法は、病変と出血の位置、たとえば吸入による肺の病変です。[ 14 ]
別の研究では、鳥類、鯨類、海牛類（具体的にはウミウ、ハンドウイルカ、フロリダマナティー）のさまざまな臓器におけるブレベトキシン濃度の違いを調査した。これらの臓器には、これらの動物すべての肝臓、腎臓、脳、肺、胃の内容物が含まれ、食物連鎖のどの段階でどの程度ブレベトキシンに曝露されているかを比較した。マナティーは肝臓に、イルカは胃の内容物に、ウミウは脳と肺に、それぞれ最も高い濃度のブレベトキシンが検出された。腎臓の分析では、マナティーとウミウは同程度に高い濃度を示した。すべての動物において、濃度は肝臓、次に腎臓、次に肺、最後に脳の順で高く、これはブレベトキシンを代謝する経路を示唆している可能性がある。この研究におけるイルカは、他の2種に比べて組織損傷がほとんど見られなかったことから、ブレベトキシンは低濃度でもより深刻な致死作用を示すことが示唆された。
中枢神経系におけるブレベトキシン中毒の症状には、行動の変化、筋力低下、見当識障害などがあります。マナティーでは、呼吸困難、バランス障害、背中の屈曲として現れます。ウミウでは、飛行困難が見られます。別の研究では、レモンザメもブレベトキシン曝露に関連した同様の見当識障害の問題を抱えていることが示されました。[ 14 ]ブレベトキシン中毒に加えて、マナティーは免疫系の機能も低下しており、曝露と戦うことができず、他の病気にかかりやすくなっています。これは、曝露に対するリンパ球の反応の低下と影響を受けた部位の炎症が原因であり、この研究は致死量以下の曝露を受けたマナティーを対象に行われました。[ 15 ]
曝露による主な懸念事項の一つは、病気だけでなく、ブレベトキシンがリンパ球のヒトDNAを変化させ、免疫機能に影響を与える可能性があることである。[ 16 ]
沿岸地域では、赤潮の密度や渦鞭毛藻の株とその後の消費者の毒性の違いに応じて、人間の健康への影響の範囲と程度が年ごと、時間ごとに変化するようです。[ 10 ]メキシコ湾、特にフロリダの西海岸は、ほぼ毎年発生するK. brevis のブルームによる健康および環境への悪影響を最も強く受けています。この地域は、観光やレクリエーション漁業に依存する地域社会に大きな経済的損失を与え、長年にわたって悪い評判も招いています。貝毒は 1880 年代からフロリダで知られていましたが、原因がK. brevisであると特定されたのは1960 年になってからです。
漁業は、ブレベトキシンへの曝露とそれに伴う魚の大量死により、年間約1800万ドルの損失を被っている。また、1987年から1992年にかけて、貝毒による公衆衛生対策に年間約100万ドルが費やされた。これらの産業と公衆衛生にとって大きな障害となっているのは、ブレベトキシンの発生を抑制できないことであり、また、ブレベトキシンは味や匂いでは感知できず、化学的にのみ検出できる。
貝類におけるブレベトキシンの代謝は特に懸念される。なぜなら、特定の誘導体が長期間にわたって動物体内に残留することが示されているからである。K . brevisが産生する主要な毒素である PbTx-2 は急速に代謝され、その結果、動物の体内に著しく長期間残留する代謝産物が生成されることが明らかになっている。これは、通常数週間以内に貝類からほぼ元の形で排出される PbTx-3 とは対照的である。[ 11 ]
魚毒性に関しては、メキシコ湾では1844年まで遡って大量の魚の死が報告されている。[ 11 ]当初は、魚類バイオアッセイ誘導分画法を用いて毒素を分離していたが、魚類による蓄積や食物連鎖を介した移行は脅威とはみなされていなかった。シュタイディンガーは、1987年から1988年にかけてのイルカの死亡と餌生物の死亡でブレベトキシンが検出された原因の一部は、魚類を介したブレベトキシンの移行にあると仮説を立てた。現在までに生きた魚の筋肉から危険なレベルのブレベトキシンは検出されていないが、魚の内臓は危険なレベルの毒性に対して非常に感受性が高く、食べてはならない。貝類や魚類を介して慢性的に低レベルのブレベトキシン代謝物に曝露される可能性があると推測されているが、その影響は詳細に研究されておらず、ほとんど不明である。
魚介類中のブレベトキシン濃度と動物における毒性物質モニタリングの規制は懸念事項である。フロリダでは、カキとアサリのみがNSPのモニタリング対象となっている。ホタテガイはモニタリング対象外であるが、ホタテガイ関連のNSPは通常発生しない。なぜなら、ほとんどの場合、ブレベトキシンが危険なレベルまで蓄積しない筋肉が消費されるからである。さらに、ホタテガイは他の二枚貝に比べてブレベトキシンに対する耐性が低く、K. brevisの赤潮にさらされるとすぐに死んでしまう。しかし、キオネガイやコキナガイなどの小型二枚貝は極めて高濃度のブレベトキシンを蓄積する可能性があり、モニタリング対象外であるため、人間と野生生物の健康に悪影響を及ぼす可能性がある。Poliらの証拠によると、1996年のNSP発生にはツブ貝が関与していた。
FWCの海洋哺乳類病理学研究所は、ブレベトキシン曝露の有無を調べるためにマナティーの死骸を収集し検査している。2015年だけでも、陽性の死骸が170体、疑いのある症例が107件あり、合計で277頭のマナティーが対象となった。[ 17 ] 2004年には、ブレベトキシン中毒により、フロリダ半島周辺でわずか2か月の間に107頭のイルカが死亡した。ウミウとマナティーはブレベトキシン中毒から回復したが、イルカは生き残った例はない。[ 14 ]
窒素とリンはK. brevis の赤潮を増殖させます。[ 18 ] K. brevisは沖合で発生しますが、海岸にある栄養素 (リンと窒素) から増殖します。フロリダ南西海岸沿いでは、夏の表面南風がリン、窒素、緑藻、シアノバクテリアを海岸近くに来たK. brevisに吹き付けると、 K. brevis の赤潮が大量に発生します。波が打ち寄せると細胞が破裂し、その結果、ブレベトキシンがエアロゾル化され、人間の呼吸器疾患を引き起こします。2018 年、フロリダ州サラソタの MOTE Marine は、栄養素 (窒素は肥料に含まれる栄養素) がK. brevis を増殖させる可能性があることをより明確にするために、よくある質問を更新しました。[ 19 ]
フロリダ西海岸沿いでは、K. brevis のブルームの初期段階は北風によって引き起こされ、湧昇現象によって栄養分が水面に向かって上昇し、複数のKarenia細胞種が海岸に向かって運ばれます。ここで細胞は集中し、成長を続けるか、または沿岸の風によって運ばれて砂浜や沿岸の集落に広がります。K . brevis のブルームは利用可能な窒素 (N) またはリン (P) によって制限されることが示されていますが、最近まで、 K. brevisがこれらの重要な発達栄養素をどのような供給源から得ているのかは明らかではありませんでした。最も可能性の高い仮説は、地下の栄養分の湧昇、土地からの流出 (農業および砂糖プランテーション、牧場、ゴルフコース、テーマパーク、浄化槽など)、窒素固定、リン鉱山からの排水、および大気沈着の組み合わせがブルームに必要なサポートを提供しているというものです。
波による細胞の破壊に加えて、K. brevis細胞は、窒素制限がブルームの成長可能性とそれを構成するK. brevis細胞の毒性に直接影響するため、死滅する可能性がある。窒素制限が存在する場合、実験室培養では細胞内ブレベトキシン濃度 (fg/μm 3 ) が最大 2.5 倍に増加し、藻類の成長が窒素制限されている期間には、海洋食物網へのブレベトキシン流入の可能性が高くなることを示唆している。[ 12 ]藻類の成長がリン制限になると、細胞あたりの毒素含有量が増加する。メキシコ湾で収集されたさまざまなフィールド測定では、 K. brevis細胞のブレベトキシン含有量が1 ～ 68 pg/細胞であることが示されているが、Hardison らは、一時的なリンと窒素の制限期間中、細胞炭素1モルあたりまたは細胞体積単位あたり、ブレベトキシンが2～5倍増加することが発見された。ハーディソンはこのデータから、海洋生態系が著しく異なる毒素レベルにさらされるかどうかは、 K. brevis細胞の栄養状態に依存すると結論付けた。ブレベトキシンはブルーム発生の初期段階では細胞内に留まるが、加齢に伴うアポトーシスと細胞溶解の誘発により毒素が周囲の水に放出され、より多くの細胞死をもたらすリン制限の増大が最終的にブレベトキシンレベルを上昇させることを示唆している。ブレベトキシンは海草の葉などの生物表面に吸着する親和性が高く、それによって消費生物に蓄積されるため、ブルームが収まった後も食物連鎖に高濃度で長く残る可能性がある。[ 20 ]
全体的に見て、ブレベトキシンは窒素とリンの制限下で増加するようですが、リン制限下での細胞あたりのブレベトキシン濃度は窒素制限下での約2倍であることが報告されています。このことに関する大きな懸念の1つは、細胞あたりのブレベトキシン濃度が変化しないという前提で貝類養殖場の閉鎖を管理すると、ブルームが栄養制限になった場合に公衆の安全が損なわれる可能性があることです。[ 12 ]