自動合成

自動合成または自動合成は、ソフトウェア制御で動作するロボットシステムを使用して化学合成を実行するためにロボット装置を使用する一連の技術です。 ^{[ 1 ] [ 2 ]}プロセスの自動化により、効率と製品の品質が向上しますが、自動化技術はコストがかかりすぎる場合があり、過度の依存と雇用の喪失に関する懸念があります。化学プロセスは、19 世紀と 20 世紀を通じて自動化され、技術の進歩に伴い、過去 30 年間に大きな発展がありました。実行されるタスクには、さまざまな条件下での合成、サンプルの準備、精製、抽出などがあります。自動合成のアプリケーションは、ポリマー、パーソナルケア、放射性合成など、さまざまな分野の研究および産業規模で見られます。

自動合成は、手順において手動合成と非常によく似ています。担当の化学者は、まず目的分子を決定し、次に一連の手順からなる実験計画を策定します。その後、必要な装置を揃え、計画を実行します。自動合成も同様の手順に従いますが、実験計画の策定と実行はコンピュータが行います。ただし、自動化された手順が実用的であり、提案された手順に暗黙のステップや条件が欠落していないことを確認するために、通常は人間の修正が必要となります。^{[ 3 ]}

有機合成では、有機合成ソフトウェアは、有機化合物を合成するために使用できる反応のシーケンスまたは経路を特定するプロセスを自動化するために使用されます。^{[ 4 ]}

合成の自動化には、主に3つの利点があります。効率、品質（収率と純度）、セキュリティ、安全性の向上であり、これらはすべて人間の関与の減少によるものです。^{[ 5 ]}機械は人間よりも速く動作し、人為的ミスを起こしにくいため、スループットと再現性が向上します。^{[ 6 ]}さらに、人間が実験室で過ごす時間が短くなるため、危険な化学物質への曝露が大幅に減少します。^{[ 7 ]}これにより、化学者は理論や共同での議論に費やす時間を増やすことができます。

その他の利点としては、マルチタスク処理、人間の精度や能力の範囲を超えるタスクの実行、徹底的な分析などが挙げられます。

自動合成の主な懸念は、雇用の喪失です。^{[ 5 ]}その他の懸念としては、高額な初期投資と維持費、プライバシーの問題、そして技術への過度の依存が挙げられます。^{[ 5 ]}また、人工知能とロボットの使用に関する倫理的な懸念もあります。人工知能の倫理、ロボットの倫理、機械の倫理を参照してください。

19世紀から20世紀にかけて、手順や技術の一部は、単純な回路基板を使用して自動化されました。最初の完全自動合成は、 1966年にロバート・メリフィールドとジョン・スチュワートによって行われたペプチド合成でした。 ^{[ 8 ]}有機合成への人工知能の応用も、1960年代にデンドラル・プロジェクトで始まり、質量分析法を使用して有機化学者が分子を特徴付け、識別するのに役立ちました。^{[ 9 ]} 1980年代に人工知能と機械学習が発展すると、 LHASAのような真のコンピュータ支援有機合成ソフトウェア（CAOS）が実現可能になりました。^{[ 4 ]}自動化された放射性合成モジュールの重要な開発も1980年代に行われました。^{[ 10 ]}

1990年代後半、自動化の主な課題は、相分離の問題を克服し、システム統合を向上させることでした。^{[ 6 ]}当時は、フローリアクター、フローラインで接続されたバッチリアクター、ロボット1台、合成用と分析用のロボット2台、および上記を組み合わせた特別な大型システムという4つの設計のいずれかに属する特定のシステムしかありませんでした。^{[ 6 ]}

2000年代と2010年代には、分子の産業オートメーション^{[ 11 ]}が大きく発展し、また、メラニー・トローブとマーティン・D・バークが3Dプリンターに例えたように、オンデマンドでさまざまな分子を合成できる汎用合成システムも出現した^{[ 12 ]}。

自動合成システムは、新しいロボットプラットフォームの開発により、新たな用途を見出しています。考えられる用途としては、制御されない合成、時間依存合成、_放射性合成、厳しい条件下（低温、CO、H2、_N2 などの特定の雰囲気の存在、高圧または真空下）での合成、あるいは反応の最適化、小規模での多数の誘導体の合成、反復ホモログ化反応または放射性合成の実行を目的として、同じまたは類似のワークフローを複数回適用する必要がある場合などが挙げられます。

自動合成ワークフローは、学術研究だけでなく、幅広い産業研究開発環境（医薬品、農薬、ファインケミカルおよび特殊化学品、再生可能エネルギーおよびエネルギー研究、触媒、ポリマー、セラミックスおよび研磨剤、多孔質材料、ナノ材料、生体材料、潤滑剤、塗料およびコーティング、ホームケア、パーソナルケア、栄養、法医学）でも必要とされています。

ポリマー

並列合成

全体として、自動合成はポリマーの並列合成法と組み合わせ法の効率を向上させてきました。これらの技術は、構造と特性の関係を研究することに加えて、新しい材料を設計することを目的としています。^{[ 14 ]}しかし、ポリマーのスクリーニングによってこの調査が可能になる一方で、研究者がこれらの合成組成物のライブラリを作成することはますます困難になっています。^{[ 15 ]}さらに、準備には多数の反復反応を完了する必要があり、計画と労力の膨大な負担につながります。^{[ 16 ]}自動合成を使用すると、このプロセスを改良して、反応の効率を高め、人的ミスの影響を排除することができます。^{[ 16 ]}

重縮合

重縮合は、異なる種間の縮合反応によってポリマーを形成し、縮合ポリマーを生成するプロセスです。ゼネラル・エレクトリック社は、自動合成により、水酸化ナトリウム（NaOH）を触媒として用いたBPAとジフェニルカーボネート（DPC）の溶融重合法を開発しました。 ^{[ 17 ]}結果を分析したところ、自動重合法を用いることで、触媒量の変化による影響がより明確になり、反応の再現性が向上することが示されました。^{[ 17 ]}さらに、マイクロリアクター内でのポリマーの均一性の向上も実証されました。^{[ 17 ]}

フリーラジカル重合

重縮合に加えて、自動合成は開環やポリオレフィンなどのラジカル重合のさまざまな方法に適用されています。これには、分子インプリントポリマー（MIP）を合成および評価するための自動プロセスの開発などのフリーラジカル重合が含まれます。^{[ 14 ]}熱開始により、約60種類のポリマーを並行して準備し、インプリントされた分析物との結合定数によって評価することができました。^{[ 14 ]}さらに、レパートリーに別のアプローチを追加して、Longらは、ポリ（スチレン-co-メタクリル酸メチル）およびポリ（スチレン-co-メタクリル酸ブチル）の合成にモノマーを変化させてロボットシステムの能力と使用を実証しました。^{[ 14 ]}自動的に沈殿した後、生成物は標準的な分析で特性評価され、ポリマーライブラリに追加されました。^{[ 14 ]}別の例としては、Symyx Technologies Inc.が説明したインクジェットプリンターを用いた方法があり、スチレンとアクリロニトリルを異なる比率で供給し、これを終端剤として使用した。^{[ 14 ]}

これらは懸濁重合の例ですが、並列エマルションの自動合成の最初の例は、スチレンと酢酸ビニルの明確に定義されたシステムを含む5つの並列反応器を使用したVoornらによって報告されました。^{[ 18 ]}渦流速度を最適化した後、自動合成法と従来のエマルション重合の撹拌法の結果を比較したところ、生成物は同等であることがわかりました。^{[ 18 ]}

制御ラジカル重合

フリーラジカル重合とは対照的に、自動合成の応用は制御ラジカル重合にも利用できる。これらの方法は、可逆的付加開裂移動（RAFT）、原子移動ラジカル（ATRP）、およびニトロキシド媒介重合で使用されており、ロボットが効率を向上させ、反応の実施の困難さを軽減できることを示している。^{[ 14 ]}例えば、試薬の自動分注により、Symyx Technologies Inc. は ATRP を介してスチレンとブチルアクリレートを重合することができた。^{[ 14 ]}さらに、この機能は Zhang らの研究によって裏付けられており、再現性と比較可能性は従来の ATRP と同等であることがわかった。^{[ 19 ]}

開環重合

開環重合では、触媒＋開始剤系やその重合条件を含め、迅速なスクリーニングと最適化のために自動合成が用いられてきた。例えば、Hoogenboomらはジメチルアセトアミド（DMAc）中での2-エチル-2-オキサゾリンの重合に最適な温度を決定し、並列反応器を個別に加熱することで、準備と分析に必要な時間を短縮した。^{[ 20 ]}

ポリオレフィン

ポリオレフィンの触媒研究を支援するために、Symyx Technologies Inc. は自動合成を使用してパラジウムおよびニッケル触媒のライブラリを作成し、エチレン重合用にスクリーニングしました。^{[ 14 ]}このプロセスでは、最大のポリエチレンポリマーは、アリール環のオルト位の立体障害が最も大きい錯体によって生成されることがわかりましたが、電子因子は収率や分子量に影響を与えませんでした。^{[ 14 ]}さらに、Tuchbreiter と Mülhaupt は自動合成を使用して、単純なアレイを使用した場合と比較して品質が向上するオレフィンの重合用ミニリアクターの改良を実証しました。^{[ 21 ]}

超分子重合

超分子重合の分野では、Schmatloch らは自動合成を用いて主鎖超分子配位高分子を合成し、ビス(2,2′:6′,2″-テルピリジン)官能化ポリエチレンオキシドと様々な金属(II)酢酸塩を反応させた。^{[ 14 ]}このことから、従来の実験室的手法を自動合成に移行し、プロセスを最適化して効率を高め、再現性を向上させることができることが明らかになった。^{[ 14 ]}

最近の動向

長年にわたり、自動合成を支援するために、Chemspeed Accelerator (SLT106、SLT II、ASW2000、SwingSLT、Autoplant A100、およびSLT100)、Symyxシステム、およびFreeslate ScPPRなど、複数の合成装置が開発されてきました。^{[ 15 ]}最近、研究者らは、酸素耐性の問題に直面する制御/リビングラジカル重合 (CLRP) のためのこれらの方法の最適化を調査しました。^{[ 15 ]}この研究により、RAFTの酵素脱気 (Enz-RAFT)、空気耐性を持つ原子移動ラジカル (ATRP)、および光誘起電子/エネルギー移動-RAFT (PET-RAFT) 重合の使用を含む、酸素耐性CLRPの開発につながりました。^{[ 15 ]} Tamasiらは、液体ハンドリングロボットを使用することで、多段階の手順を実行する自動合成の使用を実証し、反応がスケールや複雑さなど、より精巧なスキームを調査できるようにした。^{[ 15 ]}

リー・クローニンとそのチームは、化学合成専用のプログラミング言語を使用するケムコンピューターと呼ばれるモジュール式の合成装置を開発した。^{[ 23 ] [ 24 ]}

自動合成システムは、ソフトウェアとハ​​ードウェアを組み合わせた実験室用ロボットです。^{[ 25 ]}合成は一連のステップの線形結合であるため、個々のステップを特定のステップ（混合、加熱または冷却、製品分析など）を実行するハードウェアにモジュール化できます。このようなハードウェアには、ディスペンサーとグリッパーを使用して材料を移送するロボットアーム、撹拌速度を調整するシェーカー、XYZ軸上で動作し、指定された範囲内でアイテムを移動して合成を実行できる直交座標系ロボットなどがあります。^{[ 26 ]}

反応条件（雰囲気、温度、圧力）は、ガスボンベ、真空ポンプ、還流システム、クライオスタットなどの周辺機器を使用して制御されます。モジュール式プラットフォームは、合成に必要なすべての単位操作を実行するためにさまざまなツールを使用します。合成を実行するための市販のモジュール式ハードウェアソリューションが多数あります。既存の文献から直接実行可能なコードに自動合成手順をコンパイルできる新しいソフトウェアプログラムが利用可能です。^{[ 27 ]}また、大学院生レベルの熟練度で逆合成的に手順を生成できるソフトウェアプログラムもあります。^{[ 3 ]}