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| アトロリジンA | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.4.24.1 | ||||||||
| CAS番号 | 37288-82-7 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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| 亜鉛メタロプロテアーゼディスインテグリン様アトロリジンA | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| 生物 | |||||||
| シンボル | 該当なし | ||||||
| CAS番号 | 37288-82-7 | ||||||
| ユニプロット | Q92043 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 3.4.24.1 | ||||||
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アトロリジンA（EC 3.4.24.1）は、ウエスタンダイヤガラガラヘビの毒に含まれる6種類の出血性毒素のうちの1つである酵素です。このエンドペプチダーゼは419アミノ酸残基の長さを持っています。[1] [2] [3] [4] この酵素のメタロプロテアーゼディスインテグリン様ドメインとシステインに富むドメインは、血小板凝集の阻害を介して生物に対する酵素の出血効果に関与しています。[5] [6] [7]
- インスリンB鎖中のアミノ酸残基Asn 3 -Gln 4、His 5 -Leu 6、His 10 -Leu 11、Ala 14 -Leu 15およびTyr 16 -Leu 17間のペプチド結合の切断
- 小さなペプチドからのC末端ロイシンの除去
命名法
この酵素の正式名称はアトロリジン A です。この酵素は、次の名前でも知られています。
- Crotalus atroxメタロエンドペプチダーゼ a、
- クロタルスアトロックスα-プロテアーゼ、
- クロタルスアトロックスプロテアーゼ、
- ボトロパシン、および
- 出血性毒素a
構造
アトロリジンAのアミノ酸配列は419配列から成り、位置9から225の間に10個のカルシウム結合部位があり、そのうち3個は位置142、146、152の触媒ヒスチジン残基である。 [6]また、酵素の補因子である亜鉛との結合に使用される位置が3つ（142、146、152）ある。活性部位は位置143にある。[6]
タンパク質の1～190番目の部分は、 315～ 340番目の位置にある2つの短いらせん構造を持つαらせん構造で構成されている。 [6]タンパク質には39のジスルフィド結合が見られ、これらのジスルフィド結合のうち1つを除くすべてが157～409番目の位置で発生している。研究によると、酵素が血小板凝集を阻害するためには、272～276番目の位置にあるRSECDシステイン残基がジスルフィド結合に関与している必要があることが示唆されている。 [6]
このタンパク質には次の 3 つのドメインが含まれています。
- N末端リプロリシン（M12B）ファミリー亜鉛メタロプロテアーゼドメイン、続いて
- ディスインテグリンドメイン（ RGDモチーフに類似したRSECD配列を含む）、そして最後に
- C末端ADAM（A Disintegrin-like and Metalloproteinase）システインリッチドメイン。[8] [5]
作用機序
メタロプロテアーゼ ディスインテグリン様ドメインは、 IV型コラーゲンやフィブロネクチン[6]などの内皮下マトリックスタンパク質を分解する能力を示しており、これが毒素によって引き起こされる出血に部分的に関与している。
システインに富むドメインはα2/β1インテグリンに結合し、コラーゲンが関与する血小板凝集経路を阻害します。[7] [6]しかし、糖タンパク質VI（GPVI）コラーゲン受容体は、アトロリジンAやその他のヘビ毒メタロプロテアーゼ（SVMP）の影響を受けないようです。[9]アデノシン二リン酸（ADP）などの血小板形成および凝集の他のアゴニストや、コンブルキシンによって媒介される経路も、ほとんどの生物において毒素によって阻害されないようです。[6] [10] [11]システインに富むドメインには、α2/β1インテグリンを発現するK562細胞と血小板がコラーゲンに結合するのを防ぐ相互作用を引き起こす2つの配列があることが示されました。[9]
この酵素は、これまで毒素が効果がないことが判明していた特定の経路で血小板形成を阻害する可能性がある。例えば、昆虫細胞を使用してタンパク質を発現させ、そのタンパク質をヒトの血液に注入した研究では、ADP刺激凝集がアトロリジンAによって阻害されたようだ。このタンパク質の変異体をヒトの血液に注入すると、ADP刺激血小板凝集が阻害された。[5]この形態の血小板凝集は、他の研究ではアトロリジンAによって阻害されないようだ。これは、アトロリジンAのディスインテグリン様ドメインおよびシステインリッチドメインと、フィブリノーゲン受容体α-2b/β-3、ならびにコラーゲン受容体との間に相互作用がある可能性を示唆している。[5]
アイソザイム
他のアトロリジンアイソザイム（AF）は、SVMPに対する潜在的な治療法を理解するためにさらに研究されてきました。関節炎や腫瘍転移などの他の疾患の治療薬の使用に関する研究も行われてきました。[12]
参考文献
- ^ Bjarnason JB, Tu AT (1978 年 8 月). 「ウエスタンダイヤモンドバックガラガラヘビ (Crotalus atrox) 毒の出血性毒素: 5 種類の毒素の分離と特徴付け、および出血性毒素 e における亜鉛の役割」.生化学. 17 (16): 3395–3404. doi :10.1021/bi00609a033. PMID 210790.
- ^ Mori N, Nikai T, Sugihara H, Tu AT (1987年2月). 「Crotalus ruber ruber毒から単離されたフィブリノゲナーゼ活性を有する出血性毒素の生化学的特徴」.生化学および生物理学のアーカイブ. 253 (1): 108–121. doi :10.1016/0003-9861(87)90643-6. PMID 2949699.
- ^ Bjarnason JB、Hamilton D、Fox JW ( 1988年 5 月) 。「Crotalus atrox 毒由来の 5 種類のタンパク質分解性出血毒素による出血生成のメカニズムに関する研究」。生物化学 Hoppe-Seyler。369 ( Suppl): 121–129。PMID 3060135。
- ^ Bjarnason JB 、 Fox JW (1989)。 「ヘビ毒からの出血性毒素」。毒性学ジャーナル：毒素レビュー。7 (2): 121–209。doi :10.3109/15569548809059729。
- ^ abcd Jia LG、Wang XM、Shannon JD、Bjarnason JB、Fox JW (1997 年 5 月)。「アトロリジン A のディスインテグリン様/システインリッチドメインの機能。組み換えタンパク質およびペプチド拮抗薬による血小板凝集の阻害」。The Journal of Biological Chemistry。272 ( 20): 13094–13102。doi : 10.1074/ jbc.272.20.13094。PMID 9148922。
- ^ abcdefgh 「亜鉛メタロプロテアーゼディスインテグリン様アトロリジンA - Crotalus atrox（ウエスタンダイヤモンドバックガラガラヘビ）". www.uniprot.org . 2021年10月29日閲覧。
- ^ ab Serrano SM、Jia LG、Wang D、Shannon JD、Fox JW (2005 年 10 月)。「出血性メタロプロテアーゼアトロリジン A のシステインリッチドメインの機能: 接着タンパク質コラーゲン I とフォン ヴィレブランド因子を標的とする」。The Biochemical Journal。391 ( Pt 1 ) : 69–76。doi :10.1042/BJ20050483。PMC 1237140。PMID 15929722。
- ^ 「タンパク質：VM3AA_CROAT（Q92043）」。InterPro。欧州分子生物学研究所。
- ^ ab Kamiguti AS、Gallagher P、Marcinkiewicz C、Theakston RD、Zuzel M、Fox JW (2003 年 8 月)。「血小板機能の阻害に関与するクラス P-III ヘビ毒メタロプロテアーゼのシステインリッチドメイン内の部位の特定」。FEBS Letters。549 ( 1–3 ) : 129–134。doi : 10.1016 /S0014-5793(03)00799-3。PMID 12914938。
- ^ Puri RN、Colman RW (1997)。 「 ADP誘導性血小板活性化」。生化学および分子生物学の批評的レビュー。32 (6): 437–502。doi :10.3109/10409239709082000。PMID 9444477 。
- ^ Francischetti IM、Ghazaleh FA、Reis RA、Carlini CR、Guimarães JA (1998 年 5 月)。「コンバルキシンはチロシンキナーゼ依存性経路によって血小板の活性化を誘導し、インテグリン α IIb β 3 とは無関係に、PLC γ 2 を含む血小板タンパク質のチロシンリン酸化を刺激する」。Archives of Biochemistry and Biophysics。353 ( 2): 239–250。doi :10.1006/abbi.1998.0598。PMID 9606958 。
- ^ Zhang D, Botos I, Gomis-Rüth FX, Doll R, Blood C, Njoroge FG, et al. (1994年8月). 「天然および合成阻害剤と毒メタロプロテアーゼ、アトロリジンC（フォームd）との構造的相互作用」。米国 科学アカデミー紀要。91 （18）：8447–8451。doi ： 10.1073/ pnas.91.18.8447。PMC 44623。PMID 8078901。
外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の Atrolysin+A
