アロキサン

アロキサン（アロキサン一水和物とも呼ばれる）は、化学式OC(NHCO) _₂C (OH) _₂で表される有機化合物です。ピリミジン誘導体に分類されます。無水誘導体OC(NHCO) _₂COや二量体誘導体も知られています。これらは最も古くから知られている有機化合物の一部であり、様々な生物活性を示します。

歴史と文学

この化合物は、ユストゥス・フォン・リービッヒとフリードリヒ・ヴェーラーによって発見されました。これは、最も古い名前の付いた有機化合物の 1 つです。元々は 1818 年にルイージ・ヴァレンティーノ・ブルニャテッリ(1761-1818)によって調製され^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} 、1838 年にヴェーラーとリービッヒによって命名されました。^{[ 5 ]} 「アロキサン」という名前は、「アラントイン」と「オキサル酸」という言葉を組み合わせたものです。アロキサンによる糖尿病モデルは、1943 年にダン、シーハン、マクレッチーによってウサギで初めて記述されました。^{[ 6 ]}この名前は、胎児が尿膜に排泄する尿酸の産物であるアラントインと、尿中に存在するシュウ酸と尿素から派生したオキサル酸に由来しています。

アロキサンは、 1776年にカール・ヴィルヘルム・シェーレによって発見された紫色の染料ムレキシドの製造に用いられた。ムレキシドは、アロキサンチンと気体アンモニアの複雑な多段階反応によって生成される。ムレキシドは、単離されていない中間体ウラミルと、反応中に遊離したアロキサンとの縮合によって生じる。

シェーレは人間の結石（腎臓結石など）から尿酸を抽出し、その化合物を石酸と名付けた。ウィリアム・プラウトは1818年にこの化合物を研究し、最大90％の尿酸アンモニウムを含むボアコンストリクターの排泄物を使用した。

プリモ・レーヴィは回想録 『周期表』の「窒素」の章で、唇を永久的に赤くする可能性があると読んだ化粧品メーカーのためにアロキサンを作ろうとしたが失敗に終わったことを語っている。レーヴィはアロキサンを作るための尿酸源としてニシキヘビの糞を考えたが、トリノ動物園の園長に、動物園はすでに製薬会社と儲かる契約を結んでいるため却下され、仕方なく鶏を尿酸源として使うことになった。しかし合成は失敗に終わり、「アロキサンとその響き渡る名前は響き渡る名前のまま残った」^[⁷^{] 。}

合成

元々は硝酸による尿酸の酸化によって得られた。三酸化クロムによるバルビツール酸の酸化によって調製される。^[⁸^]

反応

加水分解

アロキサンは水溶液中で非常に不安定で、加水分解されてアロキサン酸になります。生理的条件下では、アロキサンの半減期は1.5 分と推定されています。^{[ 9 ]}

削減

アロキサンは、アスコルビン酸（ビタミンC）に似た還元性構造を持つジアルル酸に還元される可能性がある。^[¹⁰^]しかし、アスコルビン酸とは異なり、アロキサンとジアルル酸は強い酸化促進作用を持つ。

二量体誘導体アロキサンチンは、アロキサンを硫化水素で部分還元することにより調製できる。^{[ 2 ]}

アロキサン一水和物もまた一電子還元を受け、安定なラジカルアニオンを含む黄色の塩を形成する：^{[ 10 ]}

2 C ₄ H ₄ N ₂ O ₅ + 2 KCN → 2 [ K ⁺ ] [ C ₄ H ₂ N ₂ O ₄^・⁻ ] + (CN) ₂ + 2 H ₂ O

生物学的影響

アロキサンは毒性のあるグルコース類似体であり、げっ歯類や他の多くの動物種に投与すると、膵臓のインスリン産生細胞（すなわちβ細胞）を選択的に破壊します。これにより、これらの動物ではインスリン依存性糖尿病（「アロキサン糖尿病」と呼ばれる）が引き起こされ、ヒトの1型糖尿病と類似した特徴を示します。アロキサンは、 GLUT2グルコーストランスポーターを介してβ細胞に優先的に蓄積するため、インスリン産生膵臓β細胞に対して選択的に毒性があります。研究によると、アロキサンはヒトに糖尿病を引き起こさないことが示唆されています。^[¹¹^]他の研究では、1型糖尿病の小児とそうでない小児でアロキサンの血漿濃度に有意な差が見られました。^[¹²^]

活性酸素種の生成

アロキサン（C ₄ H ₂ N ₂ O ₄）は、1電子還元生成物（ C ₄ H ₃ N ₂ O ₄^•セミキノン）と2電子還元生成物（ジアルル酸、C ₄ H ₄ N ₂ O ₄）との間で容易に酸化還元サイクルを起こします。^[¹³^]グルタチオン（またはその他のチオール）などの細胞内還元剤が存在すると、アロキサン還元生成物と分子状酸素および関連種との相互作用により、毒性のある活性酸素種（ROS）が生成されます。 ^[¹¹^]

C ₄ H ₂ N ₂ O ₄ + GSH → C ₄ H ₃ N ₂ O ₄^• + GS ^•

C ₄ H ₃ N ₂ O ₄^• + GSH → C ₄ H ₄ N ₂ O ₄ + GS ^•

C ₄ H ₄ N ₂ O ₄ + O ₂ → C ₄ H ₃ N ₂ O ₄^• + O ₂^•⁻ + H ⁺

C ₄ H ₃ N ₂ O ₄^• + O ₂ → C ₄ H ₂ N ₂ O ₄ + O ₂^•⁻ + H ⁺

ベータ細胞への影響

アロキサンは膵臓にあるインスリン産生β細胞を選択的に死滅させるため、実験動物に糖尿病を誘発するために用いられる。 ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}これは、グルコースとの構造的類似性による化合物の選択的取り込みと、β細胞の非常に効率的な取り込み機構（GLUT2）によるものと考えられる。さらに、アロキサンはSH含有細胞化合物に対する親和性が高く、その結果、グルタチオン含量が減少する。また、アロキサンはグルコースによって誘導されるインスリン分泌に不可欠なSH含有タンパク質であるグルコキナーゼを阻害する。^{[ 16 ]}

ほとんどの研究では、アロキサンはヒトのβ細胞に対して非常に高用量でも毒性を示さないことが示されており、これはおそらくヒトとげっ歯類のグルコース取り込みメカニズムの違いによるものと考えられる。^{[ 17 ]}^{[ 18 ]}

しかし、アロキサンは高用量では肝臓と腎臓に毒性があり、これらはヒトにおいてGLUT2トランスポーターが発現している組織である。^{[ 11 ]}

参考文献

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参照：
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外部リンク

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ムレキシド染料の歴史と化学（2013年5月5日にWayback Machineにアーカイブ済み）

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