アルベール・ド・ラ・シャペル

アルバート・フレドリック・デ・ラ・シャペル医学博士（1933年2月11日 - 2020年12月10日）は、フィンランドの 人類遺伝学者であり、ヘルシンキ大学でフィンランド初の医療遺伝学科の長を長年務め、その後オハイオ州立大学でヒトがん遺伝学の教授を務めた。遺伝性大腸がんとリンチ症候群の遺伝学の解明における役割で最もよく知られている。^[1]

アルベール・ド・ラ・シャペルは1933年、ヘルシンキで、クラーエス・カール・フレドリック・ルネ・ド・ラ・シャペル（1900年 - 1974年）とスティーナ・セルラキウス（1902年 - 1984年）の3人の息子（クラーエス・ヘンリクとグスタフ）の1人として生まれた。幼少期を両親のリンゴ農園で過ごした。地元の学校に通い、後にヘルシンキの高校に転校した。^[要出典] 1950年に高校を卒業し、そのままヘルシンキ大学の医学部に入学し、11か月の兵役を終えて中尉に昇進した後、1957年に医学博士号を取得した。その後、博士号取得を目指し、1962年にヘルシンキ大学を卒業した。フィンランドで内科と臨床遺伝学の専門医資格を取得した。

デ・ラ・シャペルはクララ・D・ブルームフィールドと結婚した。^[2]

ドゥ ラ シャペルは、1966年から1968年までニューヨークのコロンビア大学でポール マークス博士の生化学研究室に2年間勤務し、1974年にはロンドン大学でルース サンガーとロブ レースの血液型ユニットに1学期、1981年から1982年までパリ大学でジャン クロード カプラン博士の分子遺伝学研究室に1年間在籍した。1974年から1997年まで、ヘルシンキ大学でフィンランド初の医療遺伝学教授を務め、その後オハイオ州立大学に移り、ヒト癌遺伝学プログラムの構築に取り組んだ。20名を超える教授と200名を超える職員で構成されるプログラムで、ヒト癌遺伝学教授を務めた。ドゥ ラ シャペルは、白血病の専門家であるクララD. ブルームフィールド博士と結婚した。

1959年にターナー症候群におけるX染色体（45,X）の喪失を記述した論文が発表されたとき、ドゥ・ラ・シャペルは内分泌学の臨床研修中だった。彼はフィンランドで最初のヒト細胞遺伝学研究所を設立し、最初はターナー症候群の細胞遺伝学に集中した。45,Xに加えて、単一のX染色体の構造異常やモザイクが一般的に関与していることが判明した。遺伝子型と表現型の相関関係が記述された。その結果発表された論文はドゥ・ラ・シャペルの最初の画期的な論文となり、ターナー症候群の細胞遺伝学に関する博士論文でもあった。当時、それはこの分野で最も広範な研究であった。^[3]

性決定に影響を与える異常を標的として、ドゥ・ラ・シャペルは核型46,XXを持つ男性の最初の例を発表しました。 ^[4]これはXX男性症候群の確立への第一歩でした。現在、OMIMでは46,XX性転換1、略してSRXX1、OMIM番号400045と呼んでいます（http://omim.org）。明らかにXX男性は、当時は知られていなかった性決定遺伝子とメカニズムへの貴重な洞察を提供してくれるかもしれません。ドゥ・ラ・シャペルは、Y染色体を持たない男性性の謎を解くために、フィンランド、フランス、米国の遺伝学者と協力しました。1964年から1990年の間に、彼は性決定をテーマに45の査読付き論文を執筆しました。最終的に、(i) X染色体とY染色体は、減数分裂で対になって組み換えられる小さな擬似常染色体領域を共有していること、(ii) XX男性のほとんどは、父方の減数分裂で偶発的な不均等組み換えの結果として発生し、男性決定領​​域がYからXに移動したことが検出されました。この発見の直後、男性決定遺伝子SRYが（他の人によって）クローン化されました。

1972 年に、極度の小肢症 (短い手足) を特徴とする、まれな新しい劣性遺伝性致死性骨格異形成症が報告されました。 ^[5]根本的な変異、SLC26A2遺伝子の p.T512K のホモ接合性が、後にこの症候群の原因であることが判明しました。この症候群は「デ ラ シャペル異形成症」 (DLCD; OMIM #256050) と呼ばれています。別名は、アテロステオジェネシス 2 型です。

ドゥ ラ シャペルは、フィンランドの創始者の性質、すなわち現在の人口が近年の大きな流入のない少数の移住者から派生したものであることから、フィンランドの人口に非常に多く見られることが知られている約 30 の疾患 (ほとんどが劣性遺伝) の遺伝的根拠の解明を開始することを決定しました。これらの疾患は「フィンランドの疾病遺産」を構成すると言われています。ドゥ ラ シャペルの研究所はすぐに分子遺伝学の研究室に変わり、主に制限酵素断片長多型をマーカーとして研究しました。強い連鎖不平衡パターンの顕著な使用は重要なツールでした。疾患は次々と重要なゲノム間隔にマッピングされました。病原性突然変異の発生に基づいて、位置クローニングによって原因遺伝子が特定されました。研究された疾患の数はおよそ 24 で、その中にはポイツ イェガース症候群などの「非フィンランド」疾患や、ドゥ ラ シャペルのグループが領域をマッピングしたものの遺伝子が他者によって発見された疾患もいくつか含まれています。これらの広範な研究結果は、およそ1987年（フィンランドの疾患である脈絡膜ジストロフィー）^[6]から2011年（オハイオ州のアーミッシュにおけるMOPD1疾患）^{[7]の間に発表されました。}

ヘンリー・リンチ博士の名前は、リンチ症候群（旧称遺伝性非ポリポーシス大腸癌、HNPCC）という病名に付けられています。この病名は、大腸癌と子宮内膜癌のリスクが大幅に増加し、さらに約7種類の他の癌のリスクが中程度に増加するという特徴があります。1992年にフィンランド、米国、ニュージーランド、カナダの研究者の共同研究により、連鎖解析に適した2つの非常に大規模な家族の研究が行われました。ヘルシンキでこれらの遺伝子型を解析した結果、画期的な発見がありました。2p染色体の遺伝子座に説得力のある連鎖が見つかり、その後、この遺伝子がMSH2遺伝子を保有していることが判明しました。^[8]

これにより、リンチ症候群がメンデル遺伝病として存在することが初めて証明されました。さらに、これらの家族の腫瘍はDNA修復が大幅に低下していることが示され、現在ではマイクロサテライト不安定性（MSI）またはミスマッチ修復欠損と呼ばれ、測定されています。^[9]

この論文は、マイクロサテライト不安定性に関する初期の3つの記述の最初のもので、トランスレーショナルな結果を伴う大きな進歩を表しています。さらに、マイクロサテライト不安定性と遺伝性の結腸直腸がんとの関連を確立しました。20年後の2015年、de la Chapelle博士は、マイクロサテライト不安定性腫瘍の患者に対する抗PD-1抗体による治療の劇的な結果を説明する論文を共同執筆しました。^[10] MSH2のマッピングとMSIの検出により、既知の酵母ミスマッチ修復遺伝子の推定ヒトホモログをターゲットとした研究が急増しました。最終的に、4つのミスマッチ修復遺伝子がクローン化され、リンチ症候群を引き起こすことが示されました：MSH2（2p）、MLH1（3p）、MSH6（2p）、およびPMS2（7p）。de la Chapelle博士のグループは、これらの遺伝子のクローン化と特性評価に貢献しました。リンチ症候群の解明は、臨床的監視と介入によって変異陽性者の罹患率と死亡率を大幅に減らすことができるため、重要な意味合いを持っており、今後も持つだろう。^{罹患した人のリスクのある家族全員が}発端者の変異のスクリーニングを受けた場合、米国では毎年約3万人のリンチ症候群の新規症例が検出されると推定されている[説明^{が必要] 。このようなスクリーニング[11]}は、世界中の多くの施設や病院でますます実施されている。

1997 年以降、de la Chapelle の研究は主に、甲状腺がん(TC) の原因となる遺伝子変異の検出と注釈付けに重点を置いてきました。フィンランド疾病遺産 (上記参照) での豊富な経験を基に、de la Chapelle 研究室では連鎖解析と連鎖不平衡解析を使用して浸透度の高い遺伝子を探してきました。浸透度の低い遺伝子については、ゲノムワイド関連解析(GWAS) が実行されました。現在、浸透度の高い遺伝子が 10 個ほど、浸透度の低い変異が 15 個ほど見つかり、注釈付けされています。浸透度の高い原因遺伝子は多数存在していますが、それぞれがまれまたは極めてまれであることがますます明らかになっています。

代わりに、一塩基多型やその他の低浸透度の変異体が、遺伝的に決定されるリスクの大部分を占めています。 de la Chapelle 研究室で進行中の研究は、検出された遺伝子または変異体の機能的側面を解明することを目的としています。最終的に、上流および下流の経路が確立されると、この情報は TC の治療薬の作成を試みる研究に情報を提供します。さらに、低浸透度の変異体の影響は付加的であるため、TC の研究対象者における TC の遺伝的リスクの範囲を予測できます。 de la Chapelle 研究室は、オハイオ州立大学の大規模で活発な甲状腺がんプログラムに属しています。グループの臨床部門は、手元の実験室実験に重要な材料を提供する上で不可欠です。さらに、OSU の活発な遺伝カウンセラーのグループにより、TC に罹患しているメンバーが 1 人以上いる家族の取得と特徴付けは、遺伝子研究に効率的かつ有用です。

デ ラ シャペルは、スポーツにおける性別確認の問題に対する国際オリンピック委員会(IOC) の対応に反対した最初の科学者の一人です。1960 年代、女性として競技する特定のアスリートに関して否定的な評判がありました。彼女たちの外見は男性的であると言われ、女性に変装した男性であるという仮説が立てられました。IOC は、女性アスリートの性別染色体タイプを判定するという単純な手順に頼った「性別確認」手順を採用しました。

男性的な特徴をまったく持っていないにもかかわらず、 X 染色体検査で「陰性」となる女性がいるのは明らかでした。このグループの女性は、核型が 46,XY であるものの解剖学的構造が正常であるアンドロゲン不応性症候群の患者やその他の状態を抱えています。彼女たちは性染色体検査で「不合格」となり、女性として競技に参加することは認められません。IOC はこの間違いを認めようとしませんでしたが、これは de la Chapelle の画期的な論文で暴露されました。^[12]すぐに他の科学者も協力し、何年にもわたる公開および非公開の議論の後、IOC はついに性染色体 (および後にSRY遺伝子) 検査を放棄しました。性ホルモン代謝の先天異常により男性的な外見 (および筋力) を持つ女性の問題は、影響を受けてスポーツ競技に参加する稀な個人を詳細に研究する必要があります。

デ ラ シャペルは遺伝学以外にも多くのことに興味を持っていました。狩猟や釣りをしながら育ち、自然への愛着は今も続いています。スキート射撃は単なる趣味ではなく、ワールド カップやその他の射撃競技でフィンランド代表として出場しました。彼の最高成績はヨーロッパ選手権での銅メダルでした。

デ・ラ・シャペルは、自身が住んでいた3つの場所の歴史と社会学を解説した3冊の本を編集・共著している。『Den lilla boken om Kalby』は、彼の幼少期の家から約1km離れたフィンランドのテナラにある夏の別荘について述べている。 ^[13]

『Patricierhuset vid skvären』では、ヘルシンキのダウンタウンにあるBulevarden 10の物件について詳細に説明されている。^[14]デ・ラ・シャペルは1941年から1963年頃までそこに住んでいた。8060 Olentangy River Road, Delaware, Ohio 43015は、オハイオ州デラウェア郡コロンバス郊外の物件について説明している。^[15]

ドゥ・ラ・シャペルは芸術のパトロンでもあった。彼は芸術コレクションと財団（アルベール・ドゥ・ラ・シャペル美術財団）を設立し、エケネスに美術館を建設してラセボリ市に寄贈する予定だった。^[16]

• アンデシュ・ヤーレ医学賞、オスロ大学、1989年
• 1989年欧州分子生物学機構（EMBO）会員
• 1994年フィンランドのオウル大学、1995年スウェーデンのウプサラ大学より名誉医学博士号を授与
• マウロ・バシロット賞、ヨーロッパ人類遺伝学会、2002年
• ウィリアム・アラン賞、アメリカ人類遺伝学会2002
• 2017年、アメリカ大陸共同グループ生涯功労賞

• 1975年フィンランド科学文学協会会員、1991年名誉会員。
• スウェーデン王立科学アカデミー1991年。
• フィンランド科学アカデミー1997年。医療分野から初の受賞
• 米国科学アカデミー1997年。

• 「アルバート・デ・ラ・シャペル」オハイオ州立大学。 2015年3月2日閲覧。
• de la Chapelle、Albert、フィンランドの Biografiskt lexikon (スウェーデン語)。