ダミノジド

ダミノジドは、アミノジド、アラール、カイラー、SADH、B-995、B-ナイン^{[ 2 ]}、DMASA [ ^{3 ]}としても知られる有機化合物で、植物成長調節剤として作用します^{[ 2 ]}。米国では、^ユニロイヤル・ケミカル・カンパニー社（現在はケムチュラ・コーポレーションに統合）が製造し、 1963年に食用果物への使用登録を行いました。主にリンゴに使用されていましたが、米国環境保護庁が消費者の癌リスクへの懸念から使用禁止を提案したため、製造元は1989年に自主的に使用を取り下げました^{[ 4 ]} 。ユニロイヤル社は、リンゴや観賞植物に加えて、サクランボ、モモ、ナシ、コンコードグレープ、トマトの苗、ピーナッツのつるへの使用登録も行っていました。

果樹にダミノジドを使用すると、花芽形成、果実の成熟、果実の硬さや着色、収穫前の落果、収穫時および貯蔵中の果実の市場品質に影響を及ぼします。^{[ 4 ]}哺乳類が摂取すると、ダミノジドはコハク酸（一次代謝の無毒な一般的な中間体）と1,1-ジメチルヒドラジン（UDMH、ヒトに関連する動物モデルで発がん性に関連する研究の歴史がある化合物）に分解されます。これらの2つの化合物への分解は、特に高温で長期間貯蔵された果実に散布された化学物質の残留物が残っている場合にも起こります。^{[ 5 ]}

1989年、EPAはダミノジドを米国の食用作物には使用禁止としたが、観賞植物などの非食用作物には引き続き使用を許可した。^{[ 6 ]} 2022年8月現在、ダミノジドは米国輸出入銀行の輸出信用保険の対象外となる農薬リストに、輸出が厳しく制限されていると記載されている。^{[ 7 ]}

米国環境保護庁（EPA）は1984年にダミノジドをアミノ酸誘導体として分類したが、^{[ 2 ]}実際にはコハク酸無水物と非対称ジメチルヒドラジン（UDMH）の縮合生成物であり、したがってジカルボン酸またはヒドラジンとして分類する方が適切である。^{[ 8 ]}

${\displaystyle {\ce {H2N-N(CH3)2 + (CH2CO)2O -> (CH3)2N-NHC(O)CH2CH2COOH}}}$

純粋な状態では、オフホワイトの水溶性結晶性固体である。^{[ 2 ] [ 8 ]}

ダミノジドの既知の代謝物には、その前駆体であるUDMHが含まれる。ダミノジドは、その土壌代謝物であるメタノールと同様に、土壌移動性が非常に高いが、後者はリスクが低く、残留性も低い。^{[ 8 ] [ 9 ]}

ダミノジドは植物成長調節剤に分類され、果実の成長を調節するために果実に散布される化学物質です。 ^{[ 4 ]}植物の葉から吸収され、そこでジベレリンとエチレンの生合成に関与する2OGオキシゲナーゼを阻害すると考えられています。^{[ 8 ]}これらのホルモンは、他のプロセスの中でも、果実の老化（成熟）を調節します。

果樹に使用すると、花芽形成、果実の成熟、果実の硬さや着色、収穫前の落果に影響を与え、これらが相まって収穫を容易にし、果実が熟す前に木から落ちるのを防ぎます。また、収穫時および貯蔵中の果実の品質も向上させます。^{[ 4 ]}

1985年、EPAはマウスとハムスターに対するダミノジドの影響を調査し、それが「ヒトに対する発がん性がある可能性が高い物質」であり、食事によるリスクは曝露された1000人に1人の割合でがんを引き起こす可能性があると結論付け、食用作物への使用禁止を提案した。^{[ 10 ]}彼らはこの提案を科学諮問委員会（SAP）に提出したが、SAPは試験が試験物質の発がん性を判断するには不十分であると結論付けた。^{[ 11 ]}

その後、1989年5月、民主党のジョセフ・リーバーマン議員（コネチカット州選出）とハリー・リード議員（ネバダ州選出）は記者会見を開き、FDAの農薬プログラムが「業界寄りの偏向に満ちている」と非難し、SAPメンバー8人のうち7人が「化学業界のコンサルタント」として働いていたと主張した。その中でも最悪なのは、SAPに在籍した後（下記参照）、後に「利益相反法に違反した」者であり、大学で長年毒物学者として活躍したウェンデル・キルゴア氏とクリストファー・ウィルキンソン氏（カリフォルニア大学デービス校で29年、コーネル大学で22年）が「FDA倫理規定違反の疑いがある」と名指しされ、「環境保護庁監察官による調査」が要請された。^{[ 12 ]} AAASの出版物であるサイエンス誌のニュース＆ビューズ欄に寄稿したマーシャル・エリオットは、FDAの「アラールに関する曖昧な態度」がきっかけとなった、これらの上院議員によるSAPメンバーへの公然たる叱責が、FDAの監察官によるこの2人の学者への調査、そしてキルゴアのファイルが審査のために米国司法省に送付されるという事態につながったと指摘した。^{[ 12 ]}マーシャルはさらに、この出来事はその後数ヶ月にわたり、アラールに関する規則の明確化を促したという点でより注目されていると指摘した。

政府が求める専門知識から孤立することなく、産業界との関わりをどの程度制限できるか、科学者を含む10万人以上の顧問が、生物医学から軍備管理まで幅広い問題に取り組んでいます。[顧問の役割を明確にするために引用を切り貼り] ^{[ 12 ]}

アラー事件（控訴審で以前の同様の有罪判決が覆された後、最終的に起訴されなかった）における正式な不正行為の解明よりも、この事件の方が重要だった。^{[ 12 ]}特に、上院議員らは、キルゴアがユニロイヤルと金銭的なつながりがあり、ウィルキンソンと他の5人は化学業界とより一般的な金銭的なつながりがあると非難されたと主張した。^{[ 13 ]}注目すべきは、主要な正式な主張は、「諮問委員会を辞任した後に引き受けることができるコンサルティング業務の種類」の制限に関するFDA倫理規則に違反している可能性があるというものであった[原文の強調]。^{[ 12 ]}

翌年、EPAはアラール禁止案を撤回し、農家にその使用量を50％削減するよう求めた。 米国小児科学会はEPAにダミノジドの禁止を要請し、 一部の製造業者やスーパーマーケットチェーンはアラール処理されたリンゴを受け入れないと発表した。^{[ 13 ]}

1989 年、天然資源防衛協議会(NRDC) 理事のジョン B. オークスがニューヨーク タイムズ紙に寄稿した意見書で^は、独立した委員会による査読を受けた 2 年間の NRDC の研究について、オークスは^、法的に許容される量のダミノジドを摂取する子供は (それと他のさまざまな潜在的に有害な化学物質による)「耐え難いリスク」にさらされているという報告書の主張を提示した。オークスは、彼らの推定では、「平均的な未就学児がこの発がん性物質に曝露されると、生涯にわたる曝露後に EPA が許容すると考えるがんリスクの 240 倍のがんリスクが生じる」と述べた。^{[ 15 ]} 1989 年 2 月、CBSテレビ番組60 Minutesは、この化学物質の問題点を強調する NRDC 報告書を取り上げた Alar に関する特集を放送した。^{[ 16 ] [ 17 ]}

その後、1989年に米国環境保護庁（EPA）は、「長期暴露」が「公衆衛生に容認できないリスク」をもたらすという理由で、アラールを禁止することを決定した。しかし、1989年6月、EPAがアラールの食品用途をすべて禁止するという暫定決定が発効する前に、アラールの唯一の製造業者であるユニロイヤルは、食品用途のアラールの国内販売を自主的にすべて停止することに同意した。^{[ 16 ] [ 18 ]}そのため、 CBSの放送の結果は迅速かつ深刻なものとなった。パーシバル、シュローダー、ミラー、リープが環境規制のテキストの法的側面のレビューで指摘しているように、

「結末は…あっという間に訪れた。アラルは製造元によってリンゴ市場から撤去されたが、それはEPA（米国環境保護庁）が課した規制要件によるものではなく、消費者の圧力によるものだった。」

特に、「60 Minutes」の報道後にリンゴの消費量が急激に減少したことが挙げられます^{[ 16 ]。}シカゴ・トリビューン紙が当時指摘したように、アラールの輸出は禁止されていなかったため、ユニロイヤル社は約70か国で販売を続けることができ、批評家たちはアメリカ人が（輸入果物やジュースを通じて）依然として曝露にさらされていると指摘しました^{[ 18 ]} 。しかし、2022年8月現在、ダミノジド/アラールは、米国輸出入銀行の事前情報同意（PIC）プログラムに基づく禁止および厳しく制限された農薬のリストに「厳しく制限された」項目として掲載されており、その出荷は輸出信用保険の対象外となっています^{[ 7 ] 。}

総合すると、この薬剤にリスクを割り当てる問題の複雑さ、すなわち、幼少期の曝露によるリスクに関する仮定についての議論、長期毒性を決定する上で薬剤自体ではなく分解生成物が果たす主な役割、摂取後の代謝と非生物的の両方によるその生成物の生成、そして「研究のための適切なサブポピュレーション、効力分布の代表的なパラメータ、およびバイオアッセイの長さの補正」^{[ 5 ]}を決定する際の課題などにより、ダミノジドの安全性と、その歴史におけるそれに対する反応の適切性について意見の相違と論争が残っているという結果になっている。^{[ 17 ] [ 5 ]}

コンシューマーズ・ユニオンは独自の分析を行い、ヒトの生涯がんリスクは100万人あたり5例と推定した。これは、以前に報告された100万人あたり50例という数値と比較したものである。（EPAはこの種のケースでは、生涯がんリスクのレベルは100万人あたり1例が許容できる最高値であると主張していた。^{[ 29 ]}）一方、カリフォルニア州保健サービスの代表者は1991年の時点で、「保守的で合理的な仮定から導き出された妥当なリスク推定値は、EPAとNRDCによって開発されたものを上回る」と記録している。^{[ 5 ]} 1995年になっても、結果が引き続き発表された（例えば、 ICHによって使用が承認された中期発がん性試験から）^{[ 30 ]} ― は、「ダミノジド単独または…1,1-ジメチルヒドラジンとの併用による発がん性」が有意なレベルで認められることを裏付けている。 ^{[ 31 ]}

2005年の時点で、ダミノジドはEPAによってヒト発がん性物質の可能性が高いと分類され、カリフォルニア州のプロポジション65の下では既知の発がん性物質としてリストされていた。^{[ 26 ]}

• Groth III, Edward (1989年5月19日). 「リンゴ中のアラール [Daniel E. Koshland, Jr.による「今週の恐怖」（社説）、Science、 1989年4月7日、 9ページへの回答]」。Science。244 (4906)。米国科学振興協会: 755。doi : 10.1126/science.2727678。JSTOR 1703501。PMID 2727678。  これは、消費者連合のエドワード・グロース3世による正式な回答であり、アメリカ科学界の最高レベルで繰り広げられたこの問題に関する議論を反映したものです。コシュランド氏の元の社説、およびこの後のページに掲載されている他の回答も併せてご覧ください。
• マーシャル、エリオット（1989年7月7日）。「科学アドバイザーには助言が必要[ニュース＆コメント：科学における倫理]」。サイエンス。245 （ 4913）。アメリカ科学振興協会：20-22。doi：10.1126 /science.2740907。PMID 2740907。2022年8月13日取得。 この記事は、数か月後にサイエンス誌が正式に報じたもので、EPAのSAP（環境保護庁科学諮問委員会）の倫理と化学製造業界との関係を調査するリーバーマン・リード公聴会に関するものです。この公聴会は規則の組織的な見直しにつながりましたが、SAPメンバーに対する正式な告発はありませんでした。
• ゴードン、ウェンディ（2011年3月30日）。「真実のアラール物語[パート1/4 ]」（自主出版ブログ、HuffPost寄稿者プラットフォーム、現在は閉鎖）。HuffPost.com。2022年8月13日閲覧。この大規模な自費出版作品（全4部作の第1部）は、元NRDC職員が、アラールを市場から撤去したのは不完全または不十分な科学的根拠に基づく過剰反応だったという、彼女が誤った認識を持っている言説を正そうとする試みである。

• FDA報告書 リスクコミュニケーション諮問委員会（PDF）
• EPA：ダミノジド（アラール）農薬の食品用途での使用が禁止されました