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転写活性化因子は、遺伝子または遺伝子群の転写を増加させるタンパク質（転写因子）です。 [ 1 ]活性化因子は、遺伝子転写を促進する機能があり、場合によっては遺伝子の転写に必須であるため、遺伝子発現を正に制御すると考えられています。 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]ほとんどの活性化因子は、エンハンサーまたはプロモーター近傍要素に結合するDNA結合タンパク質です。[ 1 ]活性化因子が結合するDNA部位は、「活性化因子結合部位」と呼ばれます。[ 3 ]一般的な転写機構とタンパク質間相互作用を行う活性化因子の部分は、「活性化領域」または「活性化ドメイン」と呼ばれます。[ 1 ]
ほとんどの活性化因子は、プロモーター付近にある調節DNA部位に配列特異的に結合し、一般的な転写機構（ RNAポリメラーゼおよび一般的な転写因子）とタンパク質間相互作用を起こすことで機能し、それによって一般的な転写機構のプロモーターへの結合を促進する。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]他の活性化因子は、RNAポリメラーゼをプロモーターから解放してDNAに沿って進めることで遺伝子転写を促進する。[ 2 ]時には、RNAポリメラーゼはプロモーターを離れた直後に一時停止することがある。活性化因子は、これらの「停止した」RNAポリメラーゼが転写を継続できるようにする機能も持つ。[ 1 ] [ 2 ]
活性化因子の活性は調節可能です。一部の活性化因子はアロステリック部位を持ち、特定の分子がこの部位に結合したときにのみ機能し、実質的に活性化因子をオンにします。[ 4 ]活性化因子の翻訳後修飾も活性を調節することができ、修飾の種類と修飾される活性化因子に応じて活性を増減させます。[ 1 ]
一部の細胞、通常は真核生物では、複数の活性化因子が結合部位に結合することができ、これらの活性化因子は協調的に結合し、相乗的に相互作用する傾向がある。[ 1 ] [ 2 ]
アクチベータータンパク質は、主に2つのドメインから構成されています。1つは、アクチベーターに特異的なDNA配列に結合するDNA結合ドメイン、もう1つは、他の分子と相互作用して遺伝子転写を増加させる機能を持つ活性化ドメインです。 [ 1 ]アクチベーターのDNA結合ドメインは、ヘリックス・ターン・ヘリックス、ジンクフィンガー、ロイシンジッパーなど、さまざまな構造をとります。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]これらのDNA結合ドメインは特定のDNA配列に特異的であるため、アクチベーターは特定の遺伝子のみを活性化することができます。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]活性化ドメインにも、アラニンリッチ、グルタミンリッチ、酸性ドメインなど、ドメインのアミノ酸配列に基づいて分類されるさまざまな種類があります。 [ 1 ]これらのドメインは特異性が低く、さまざまな標的分子と相互作用する傾向があります。[ 1 ]
活性化因子には、活性化因子自体のオンオフを制御するアロステリック部位も存在する。 [ 4 ]
DNA二重らせんの溝の中では、塩基対の官能基が露出している。 [ 2 ]したがって、DNAの配列は、水素結合、イオン結合、疎水性相互作用の可能性のある領域を含む、表面の特徴の独自のパターンを作り出す。[ 2 ]アクチベーターもまた、DNAの官能基と相互作用できる側鎖を持つ独自のアミノ酸配列を持っている。[ 2 ] [ 3 ]したがって、アクチベータータンパク質を構成するアミノ酸側鎖のパターンは、それが結合するように設計された特定のDNA調節配列の表面の特徴と相補的になる。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]アクチベータータンパク質のアミノ酸とDNAの官能基との間の相補的な相互作用により、アクチベーターとその調節DNA配列との間に「正確な適合」特異性が生じる。[ 2 ]
ほとんどの活性化因子は二重らせんの主溝に結合します。これらの領域は幅が広い傾向があるためですが、副溝に結合するものもあります。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
活性化因子結合部位は、プロモーターのすぐ近くにある場合もあれば、何塩基対も離れている場合もある。[ 2 ] [ 3 ]調節配列が遠くにある場合、結合した活性化因子がプロモーター部位の転写機構と相互作用できるように、DNAは自身を折り返す（DNAループ形成）ことになる。[ 2 ] [ 3 ]
原核生物では、複数の遺伝子が一緒に転写される（オペロン）ことがあり、そのため同じ調節配列によって制御される。[ 2 ]真核生物では、遺伝子は個別に転写される傾向があり、各遺伝子は独自の調節配列によって制御される。[ 2 ]活性化因子が結合する調節配列は、一般的にプロモーターの上流にあるが、下流や真核生物のイントロン内にも存在することがある。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
活性化因子がその調節配列に結合すると、RNAポリメラーゼ活性が促進され、遺伝子転写が促進される。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]これは、転写機構をプロモーターにリクルートし、RNAポリメラーゼを伸長段階に継続させるなど、さまざまなメカニズムによって行われる。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]
アクチベーター制御遺伝子は、プロモーター領域に必要な転写機構をリクルートするために、アクチベーターが調節部位に結合する必要がある。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
アクチベーターとRNAポリメラーゼの相互作用は、原核生物では主に直接的であり、真核生物では間接的である。[ 2 ]原核生物では、アクチベーターはRNAポリメラーゼに直接接触してプロモーターへの結合を助ける傾向がある。[ 2 ]真核生物では、アクチベーターは主に他のタンパク質と相互作用し、これらのタンパク質がRNAポリメラーゼと相互作用する。[ 2 ]
原核生物では、アクチベーターによって制御される遺伝子には、それ自体ではRNAポリメラーゼに強く結合できないプロモーターがあります。[ 2 ] [ 3 ]そのため、アクチベータータンパク質はRNAポリメラーゼのプロモーターへの結合を促進するのに役立ちます。[ 2 ] [ 3 ]これはさまざまなメカニズムによって行われます。アクチベーターはDNAを曲げてプロモーターをよりよく露出させ、RNAポリメラーゼがより効果的に結合できるようにします。[ 3 ]アクチベーターはRNAポリメラーゼと直接接触して、それをプロモーターに固定します。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]
真核生物では、アクチベーターは遺伝子転写を促進するために動員できるさまざまな標的分子を持っています。[ 1 ] [ 2 ]また、転写開始に必要な他の転写因子や補因子を動員することもできます。 [ 1 ] [ 2 ]
活性化因子は、共活性化因子と呼ばれる分子をリクルートすることができる。[ 1 ] [ 2 ]これらの共活性化因子分子は、クロマチン修飾など、転写開始に必要な機能を活性化因子自身に代わって実行することができる。[ 1 ] [ 2 ]
真核生物ではDNAがはるかに凝縮されているため、アクチベーターは、プロモーターが転写機構により容易にアクセスできるようにクロマチンを再構築できるタンパク質をリクルートする傾向があります。[ 1 ] [ 2 ]一部のタンパク質は、プロモーター部位を露出させるために、DNAに沿ってヌクレオソームの配置を再配置します（ ATP依存性クロマチンリモデリング複合体）。[ 1 ] [ 2 ]他のタンパク質は、翻訳後ヒストン修飾を介してヒストンとDNAの結合に影響を与え、ヌクレオソームにしっかりと巻き付いたDNAを緩めます。[ 1 ] [ 2 ]
これらの分子はすべて協力して、最終的にRNAポリメラーゼをプロモーター部位にリクルートします。[ 1 ] [ 2 ]
アクチベーターは、RNAポリメラーゼにプロモーターを超えてDNAに沿って移動し、転写の開始を開始するようにシグナルを送ることで、遺伝子転写を促進することができます。[ 2 ] RNAポリメラーゼは、転写を開始した直後に一時停止することがあり、この「停止」状態からRNAポリメラーゼを解放するにはアクチベーターが必要です。[ 1 ] [ 2 ]これらの「停止」したRNAポリメラーゼを解放するメカニズムは複数存在します。アクチベーターは、RNAポリメラーゼの継続的な移動をトリガーするシグナルとして単純に機能する場合があります。[ 2 ] DNAが凝縮しすぎてRNAポリメラーゼが転写を継続できない場合、アクチベーターは、ブロックを取り除くためにDNAを再構築できるタンパク質をリクルートする場合があります。[ 1 ] [ 2 ]アクチベーターは、RNAポリメラーゼが転写を継続するために必要な伸長因子のリクルートも促進する場合があります。[ 1 ] [ 2 ]
活性化因子自体の活性を調節する方法はいくつかあり、活性化因子が適切なタイミングとレベルで遺伝子転写を刺激するようにしています。[ 1 ]活性化因子の活性は、環境刺激やその他の細胞内シグナルに応じて増加または減少します。[ 1 ]
アクチベーターは、遺伝子転写を促進する前に「オン」にされる必要があることが多い。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]アクチベーターの活性は、DNA上の調節部位に結合する能力によって制御される。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]アクチベーターのDNA結合ドメインには活性型と不活性型があり、これらはアロステリックエフェクターと呼ばれる分子がアクチベーターのアロステリック部位に結合することによって制御される。[ 4 ]
不活性型の活性化因子は、アロステリックエフェクターに結合していません。[ 4 ]不活性状態では、活性化因子はDNA中の特定の調節配列に結合できず、したがって遺伝子の転写に対する調節効果はありません。[ 4 ]
アロステリックエフェクターがアクチベーターのアロステリック部位に結合すると、DNA結合ドメインの構造変化が起こり、タンパク質がDNAに結合して遺伝子転写が増加する。[ 2 ] [ 4 ]
アクチベーターの中には、細胞内で活性に影響を与える翻訳後修飾を受けるものがある。 [ 1 ]リン酸化、アセチル化、ユビキチン化などのプロセスは、アクチベーターの活性を調節することがわかっている。[ 1 ]付加される化学基の種類やアクチベーター自体の性質によって、翻訳後修飾はアクチベーターの活性を増加させることも減少させることもある。[ 1 ]例えば、アセチル化は、DNA結合親和性を高めるなどのメカニズムによって、一部のアクチベーターの活性を増加させることがわかっている。[ 1 ]一方、ユビキチン化は、タンパク質がそれぞれの機能を果たした後に分解されるようにユビキチンがタンパク質をマークするため、アクチベーターの活性を低下させる。[ 1 ]
原核生物では、単一の活性化タンパク質が転写を促進することができる。[ 2 ] [ 3 ]真核生物では、通常、複数の活性化因子が結合部位に集まり、転写を促進する複合体を形成する。[ 1 ] [ 2 ]これらの活性化因子は結合部位で協調的に結合し、1つの活性化因子の結合によって、その部位が別の活性化因子（または場合によっては別の転写調節因子）と結合する親和性が高まり、複数の活性化因子がその部位に結合しやすくなる。[ 1 ] [ 2 ]これらの場合、活性化因子は互いに相乗的に作用し、複数の活性化因子が協力して働くことで達成される転写速度は、活性化因子が個別に働く場合の加算効果よりもはるかに高くなる。[ 1 ] [ 2 ]
大腸菌におけるマルトースの分解は遺伝子活性化によって制御される。[ 3 ]マルトース異化に関与する酵素をコードする遺伝子は、活性化因子が存在する場合にのみ転写される。[ 3 ]マルトース酵素の転写を制御する活性化因子は、マルトースが存在しないときは「オフ」になっている。[ 3 ]不活性型の活性化因子は、DNAに結合してマルトース遺伝子の転写を促進することができない。[ 3 ] [ 4 ]
細胞内にマルトースが存在すると、マルトースはアクチベータータンパク質のallosteric部位に結合し、アクチベーターのDNA結合ドメインの構造変化を引き起こします。[ 3 ] [ 4 ]この構造変化により、アクチベーターは特定の調節DNA配列に結合できるようになり、「オン」になります。[ 3 ] [ 4 ]アクチベーターが調節部位に結合すると、RNAポリメラーゼがプロモーターに結合し、転写が促進され、細胞内に取り込まれたマルトースを分解するために必要な酵素が生成されます。[ 3 ]
カタボライト活性化タンパク質（CAP）、別名cAMP受容体タンパク質（CRP）は、大腸菌のlacオペロンで転写を活性化する。[ 5 ]環状アデノシン一リン酸（cAMP）はグルコース飢餓時に生成され、この分子はアロステリックエフェクターとしてCAPに結合し、CAPがlacプロモーターに隣接するDNA部位に結合できるようにする構造変化を引き起こす。[ 5 ]その後、CAPはRNAポリメラーゼと直接タンパク質間相互作用を起こし、RNAポリメラーゼをlacプロモーターにリクルートする。[ 5 ]
