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| 臨床データ | |
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| 商号 | オキシゴン[1] |
| その他の名前 | 共役酸: • 1H-インドール-3-プロパン酸 • インドール-3-プロピオン酸 共役塩基: •インドール-3-プロピオネート |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェビ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.011.455 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C11H11NO2の |
| モル質量 | 189.214 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 134～135℃（273～275℉）[2] |
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| （確認する） | |
3-インドールプロピオン酸（IPA）、またはインドール-3-プロピオン酸は、アルツハイマー病の治療における治療価値について研究されてきました。2022年現在[3] IPAはこの疾患の治療に潜在性を示していますが、IPAの治療効果は投与量と治療開始時期に依存します。
IPAは過去の臨床試験では有望とされているものの、2023年現在、アルツハイマー病の管理に有用な治療薬として臨床的に記載されていません。[4]
IPAは、人間の酵素によって合成される最も強力なヒドロキシラジカル除去剤であるメラトニンよりもさらに強力なヒドロキシラジカル除去剤です。 [2] [5]メラトニンに似ていますが、他の抗酸化物質とは異なり、IPAはその後反応性および酸化促進性の中間化合物を生成することなくラジカルを除去します。[2] [5] [6]
発生
ヒトにおける生合成と細胞への影響
この化合物はヒトの微生物叢によって内因的に生成され、消化管内にクロストリジウム・スポロゲネス種が存在する場合にのみ生体内で検出されています。 [7] [8] [9] 2016年4月現在、トリプトファンを使用してIPAを合成するC. スポロゲネスは、その後宿主の血漿で検出可能なレベルで生体内でIPAを合成することが知られている唯一の細菌種です。[7] [8] [9] [5][アップデート]
C. sporogenesは2段階のプロセスを経てIPAを生成します。まずトリプトファン分解酵素（TnaA）がトリプトファンをインドールに変換します。次にトリプトファンアミノトランスフェラーゼ（Tam1）がインドールをIPAに変換します。[10]
完全なfldAIBC遺伝子クラスターを持つペプトストレプトコッカス属は、試験管内でトリプトファンをIPAと3-インドールアクリル酸（IA）に変換し、マウスの大腸炎を予防します。IAは二重結合のみがIPAと異なり、どちらもLPS刺激後のIL-10分泌を促進します。しかし、IAはLPS刺激後のTNF産生を減少させません。また、 IPAとは異なり、 NRF2抗酸化経路を活性化し、 AhR標的遺伝子の発現を誘導します。 [11]
土壌微生物による生合成
IPA は構造的に植物ホルモンのオーキシン(インドール-3-酢酸、IAA) に類似している。IPA を生成する土壌細菌が存在する場合、植物はこの物質に遭遇する可能性がある (クロストリジウムは土壌に生息することが知られている)。オーキシンと同様に、IPA は側根と根毛の成長を促進する。しかし、IPA は根の重力など、オーキシンに関連するいくつかのプロセスを阻害すると思われる。これはおそらく、植物自身のオーキシンシグナル伝達や輸送を妨害することによって起こると思われる。[12]
代謝
IPAは肝臓や腎臓で3-インドールアクリル酸に変換され、その後グリシンと結合してインドリルアクリロイルグリシンを形成します。[13]
歴史
IPAの神経保護作用、抗酸化作用、抗アミロイド作用は1999年に初めて報告されました。[5] [14] [15] [16]
研究
広域スペクトル抗生物質（具体的にはアミノグリコシド、フルオロキノロン、テトラサイクリン）がラットのメタボロームに及ぼす影響を評価した研究では、アミノグリコシドのみがラットの血漿IPA濃度を低下させることが判明しました。[17]
2017年、ヒトの血漿中のIPA濃度の上昇は、 2型糖尿病のリスク低下や食物繊維を豊富に含む食品の摂取増加と相関していることが判明した。[2] [18] [19]別の研究では、ルーワイ胃バイパス手術により、肥満の2型糖尿病患者のIPAとインドール硫酸（ISA）の量が増加することが判明した。[10]
IPAは試験管内で結核菌やその他の結核菌種に対して活性があり、トリプトファン生合成のアロステリック阻害剤として作用します。[20]
参照
参考文献
- ^ Bendheim PE、Poeggeler B、Neria E、Ziv V、Pappolla MA、Chain DG (2002 年 10 月)。「アルツハイマー病に対するインドール-3-プロピオン酸 (OXIGON) の開発」。Journal of Molecular Neuroscience。19 ( 1– 2 ): 213– 217。doi : 10.1007/s12031-002-0036-0。PMID 12212784。S2CID 31107810。アミロイドベータの蓄積とそれに伴う酸化ストレスは、アルツハイマー病における主要な病因です。インドール-3-プロピオン酸 ( IPA 、OXIGON) は
、酸化促進作用のない強力な抗酸化物質です。 IPA は、ベータアミロイド線維形成の阻害剤であり、さまざまな酸化毒素に対する強力な神経保護剤であることが実証されています。このレビューでは、IPA の既知の特性についてまとめ、アルツハイマー病の潜在的な疾患修飾療法として IPA が選択された理由を説明します。
- ^ abcdef 「3-インドールプロピオン酸」。ヒトメタボロームデータベース。アルバータ大学。 2018年6月12日閲覧。
- ^ Jiang H、Chen C 、 Gao J（ 2022年12月）。 「腸内微生物代謝産物インドールプロピオン酸の宿主の健康と疾患における重要な役割の詳細な要約」。Nutrients。15 （1）：151。doi ：10.3390 / nu15010151。PMC 9824871。PMID 36615808。
- ^ 「アルツハイマー病の薬が症状の管理にどのように役立つか」メイヨークリニック。 2023年11月3日閲覧。
- ^ abcde Chyan YJ, Poeggeler B, Omar RA, Chain DG, Frangione B, Ghiso J, et al. (1999年7月). 「内因性メラトニン関連インドール構造、インドール-3-プロピオン酸によるアルツハイマー病ベータアミロイドに対する強力な神経保護特性」J. Biol. Chem . 274 (31): 21937– 21942. doi : 10.1074/jbc.274.31.21937 . PMID 10419516. S2CID 6630247.
[インドール-3-プロピオン酸 (IPA)] は、これまでにヒトの血漿および脳脊髄液で特定されていますが、その機能はわかっていません。 ... フリーラジカル捕捉剤を使用した運動競合実験では、IPA のヒドロキシルラジカル捕捉能力は、天然に存在するフリーラジカル捕捉剤の中で最も強力であると考えられているインドールアミンであるメラトニンの能力を上回りました。他の抗酸化剤とは対照的に、IPA は酸化促進活性を持つ反応性中間体に変換されませんでした。
- ^ Reiter RJ、Guerrero JM、Garcia JJ、Acuña-Castroviejo D (1998 年 11 月)。「反応性酸素中間体、分子損傷、老化。メラトニンとの関係」。Annals of the New York Academy of Sciences。854 (1): 410– 424。Bibcode :1998NYASA.854..410R。doi : 10.1111 /j.1749-6632.1998.tb09920.x。PMID 9928448。S2CID 29333394。
- ^ abc Wikoff WR、Anfora AT、Liu J、Schultz PG、Lesley SA、Peters EC、他 (2009 年 3 月)。「メタボロミクス分析により、腸内細菌叢が哺乳類の血液代謝物に及ぼす大きな影響が明らかになった」。Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 106 (10): 3698– 3703。Bibcode :2009PNAS..106.3698W。doi : 10.1073 /pnas.0812874106 . PMC 2656143 . PMID 19234110。IPA
の生成は腸内細菌叢の存在に完全に依存することが示され、細菌 Clostridium sporogenes の定着によって確立される可能性がある。 ... 逆に、異なる腸内細菌がインドールからインドール-3-プロピオン酸（IPA）への代謝変換に関与していることが示唆されている（27）。IPAもconvマウスの血漿でのみ同定され、強力な抗酸化物質であることが示された（28）。... 哺乳類におけるIPAの存在は、文献では長い間細菌の代謝過程によるものとされてきたが、この結論は、個々の細菌種の体外培養におけるIPAの生成（31）または抗生物質投与後の動物におけるIPAレベルの減少の観察（32）のいずれかに基づいていた。腸内細菌叢の代表的なメンバーによるIPA生成に関する我々の独自の調査では、培養でIPAを生成するのはClostridium sporogenesのみであることが判明した（表S2）。これらの結果に基づき、個々のGFマウスにC. sporogenes株ATCC 15579を意図的に定着させ、定着後に数回の間隔で血液サンプルを採取した。 IPA は、微生物の導入直後に採取したサンプルでは検出されず、定着後 5 日目に初めて血清中に観察され、10 日目までに conv マウスと同等のプラトー値に達しました。これらの定着研究は、体内で IPA を生成できる腸内細菌を消化管に導入することで、IPA を宿主の血流に導入するのに十分であることを示しています。また、他の GF 動物に IPA (10、20、または 40 mg/kg) または滅菌 PBS 媒体のいずれかを腹腔内注射し、IPA の血清濃度を経時的に測定しました。表 S3 に示すように、注射後 1 時間で観察された IPA の高血清レベルは 5 時間以内に 90% 以上減少しました。これは、IPA が血液から急速に除去され、conv 動物の血清中に存在するのは、哺乳類の腸に関連する 1 つ以上の細菌種による継続的な生成の結果であるに違いないことを示しています。
IPA代謝図 - ^ abcdefghijk Zhang LS、Davies SS（2016年4月）。「微生物による食事成分の生理活性代謝物への代謝：新たな治療介入の機会」。Genome Med。8 （ 1）：46。doi ：10.1186 /s13073-016-0296-x。PMC 4840492。PMID 27102537。Lactobacillus属
は、未確認の酵素を介してトリプトファンをインドール-3-アルデヒド（I3A）に変換します[125]。Clostridium
sporogenesは
、トリプトファンをIPAに変換します[6]。おそらくトリプトファンデアミナーゼを介して。...IPAはヒドロキシル
ラジカルを強力に除去します
表2：微生物代謝物：その合成、作用機序、健康や疾患への影響
図1：インドールとその代謝物の宿主生理機能と疾患に対する作用の分子メカニズム - ^ ab Attwood G, Li D, Pacheco D, Tavendale M (2006 年 6 月). 「放牧反芻動物から分離されたルーメン細菌によるインドール化合物の生産」. Journal of Applied Microbiology . 100 (6): 1261– 1271. doi : 10.1111/j.1365-2672.2006.02896.x . PMID 16696673. S2CID 35673610.
- ^ ab Galligan JJ (2018年2月). 「微生物由来トリプトファン代謝物の有益な作用」. Neurogastroenterology and Motility . 30 (2): e13283. doi :10.1111/nmo.13283. PMID 29341448. S2CID 39904059.
- ^ Wlodarska M, Luo C, Kolde R, d'Hennezel E, Annand JW, Heim CE, et al. (2017年7月). 「共生ペプトストレプトコッカス種が産生するインドールアクリル酸は炎症を抑制する」Cell Host & Microbe . 22 (1): 25–37.e6. doi :10.1016/j.chom.2017.06.007. PMC 5672633 . PMID 28704649.
- ^ Sun Y、Yang Z、Zhang C、Xia J、Li Y、Liu X、et al. (2024年7月)。「インドール-3-プロピオン酸は、アラビドプシスのオーキシンシグナル伝達を標的にして側根の発達を制御する」。iScience。27 ( 7 ) : 110363。doi : 10.1016 /j.isci.2024.110363。PMC 11278081。PMID 39071891。
- ^ Keszthelyi D, Troost FJ, Masclee AA (2009 年 12 月). 「消化管機能におけるトリプトファンとセロトニン代謝の役割を理解する」. Neurogastroenterology and Motility . 21 (12): 1239– 1249. doi :10.1111/j.1365-2982.2009.01370.x. PMID 19650771. S2CID 23568813.
インドリルプロピオン酸は、肝臓または腎臓でさらにインドリルアクリル酸 (IAcrA) に変換され、グリシンと結合してインドリルアクリロイルグリシン (IAcrGly) を生成します。... また、インドリルプロピオン酸は強力な抗酸化物質であることが示されており、現在、アルツハイマー病の治療薬として研究されています。
40
- ^ Poeggeler B、Sambamurti K、Siedlak SL、 Perry G 、 Smith MA、Pappolla MA (2010 年 4 月)。「新規内因性インドールがげっ歯類のミトコンドリアを保護し、ワムシの寿命を延ばす」。PLOS ONE。5 ( 4 ) : e10206。Bibcode : 2010PLoSO...510206P。doi : 10.1371/ journal.pone.0010206。PMC 2858081。PMID 20421998。
- ^ Karbownik M, Reiter RJ, Garcia JJ, Cabrera J, Burkhardt S, Osuna C, et al. (2001). 「メラトニン関連分子であるインドール-3-プロピオン酸は、鉄誘導性酸化損傷から肝ミクロソーム膜を保護する：癌の減少との関連性」。Journal of Cellular Biochemistry . 81 (3): 507– 513. doi :10.1002/1097-4644(20010601)81:3<507::AID-JCB1064>3.0.CO;2-M. PMID 11255233. S2CID 27462000.
- ^ Reiter RJ、Tan DX、Osuna C 、Gitto E (2000)。「メラトニンの酸化ストレス軽減作用。レビュー」。Journal of Biomedical Science。7 ( 6): 444– 458。doi :10.1007/bf02253360。PMID 11060493 。
- ^ Behr C, Kamp H, Fabian E, Krennrich G, Mellert W, Peter E, et al. (2017年10月). 「抗生物質投与ラットの血漿における腸内微生物叢関連の代謝変化」. Archives of Toxicology . 91 (10): 3439– 3454. Bibcode :2017ArTox..91.3439B. doi :10.1007/s00204-017-1949-2. PMID 28337503.
- ^ de Mello VD、Paananen J、Lindström J、Lankinen MA、Shi L、Kuusisto J、他 (2017 年 4 月)。「フィンランド糖尿病予防研究において、インドールプロピオン酸と新規脂質代謝物は 2 型糖尿病のリスク低下と関連している」。Scientific Reports。7 : 46337。Bibcode : 2017NatSR ... 746337D。doi : 10.1038 / srep46337。PMC 5387722。PMID 28397877。
- ^ Tuomainen M、Lindström J、Lehtonen M、Auriola S、Pihlajamäki J、Peltonen M、他。 （2018年5月）。 「腸内微生物叢の代謝物である血清インドールプロピオン酸と、高リスク個人における2型糖尿病および軽度の炎症との関連性」。栄養と糖尿病。8 (1): 35.土井:10.1038/s41387-018-0046-9。PMC 5968030。PMID 29795366。
- ^ Negatu DA、Gengenbacher M、Dartois V、Dick T（2020年10月27日）。「インドールプロピオン酸は、腸内細菌叢によって産生される抗炎症性および抗酸化性を持つ珍しい抗生物質です」。Frontiers in Microbiology。11 ：575586。doi：10.3389 / fmicb.2020.575586。PMC 7652848。PMID 33193190。